nkp44+nk细胞促类风湿关节炎成纤维样滑膜细胞增殖的分子和信号通路机制

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1、分类号密级ＵＤＣ编号？咱似緣博壬学位论文ＮＫｐ４４＋ＮＫ细胞促类风湿关节炎成纤维样滑膜细胞増殖的分子和信号通路机制ＴｈｅＭｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｆＮＫｐ４４＋ＮａｔｕｒａｌＫｉｌｌｅｒＣｅｌｌｓｉｎＰｒｏｍｏｔｉｎｇｔｈｅＰｒｏ－ｌｉｆｅｒａｔｉｏｎｏｆＦｉｂｒｏｂｌａｓｔｌｉｋｅＳｙｎｏｖｉｏｃｙｔｅｓｉｎＲｈｅｕｍａｔｏｉｄＡｒｔｈｒｉｔｉｓ朱俊卿导师姓名李娟教授专业名称内科学（风湿病）培养类型学术型论文提交日期２０１５年

2、３月南方医科大学２０１２级博±学位论文ＮＫｐ４４＋ＮＫ细胞促类风湿关节炎成纤维样滑膜细胞増殖的分子和信号通路机制ＴｈｅＭｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｆＮＫｐ４４＋ＮａｔｕｒａｌＫｉｌｌｅｒＣｅｌｌｓｉｎＰｒｏｍｏｔｉｎｇ－ｔｈｅＰｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏ打ｏｆＦ化ｒｏｂｌａｓｔｌｉｋｅＳｙｎｏｖｉｏｃｙｔｅｓｉｎＲｈｅｕｍａｔｏｉｄＡｒｔｈｒｉｔｉｓ５６：国家自然科学基金８１１７３４）课题柬源（学位申请人朱俊卿导师姑為李娟教授专业名称内科学（风湿病）培养类型学术型

3、培养层次博壬研究生所在学院第一临床医学院答辩委员会主席答辩委買会委员２０１５年０３月２０日广州博壬学位论文ＮＫｐ４４＋ＮＫ细胞化类风湿关节炎成纤维样滑膜细胞增殖的分子和信号通路机制博壬研究生：朱俊卿指导教师：李娟教授摘要背景一类风湿关节炎（ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄａｒｔｈｒｉｔｉｓ，ＲＡ）是种对称性、多关节炎为特－征的慢性系统性自身免疫性疾病。在全球范围内，ＲＡ患病率约为０．５１％。持续性和进展性的外周小关节淆膜炎症、血管懸形成，并出现骨和软骨的破坏，最终导致关节巧形和

4、功能障碍是ＲＡ发病的主要特点。几乎大多数ＲＡ患者随着病程进展都存在不同程度的关节喷形、功能障碍ｙｊｉ及全身系统性受累，由此带来了严重的经济负担和社会问题。目前，ＲＡ的确切病因和发病机制尚不完全明确，绝大多数学者认为ＲＡ的发病主要归因于遗传因素、环境因素及自身免疫状态等多因素间复杂的相互作用。在环境因素和易感基因的相互作用下，如吸烟等环境的暴露导致了转录后修饰的异常，从而使含瓜氨酸残基的自身蛋白免疫耐受缺失，进而在二级淋己组织或淆膜生发中也出现抗原与树突状细胞结合所启动的ＣＤ４＋Ｔ淋己细胞及Ｂ淋己细胞异常过度

5、活化。此时，包括肥大细胞、单核／巨懂细胞、成纤维样滑ｆｉｂｒｏｂ－膜细胞（ｌａｓｔｌｉｋｅｓｙｎｏｖｉｏｃｙｔｅｓ，ＦＬＳ）、成骨／破骨细胞等在内的上述免疫细胞通过产生的一系列的自身抗体、炎症因子及其他致病分子，进而形成复杂的网络反馈调节，最终导致了关节滑膜炎、骨破坏Ｗ及全身系统性损害。随着ＲＡ发病机制研究的进展Ｗ及相应粗向药物的研发和应用，新的抗风湿药物广泛Ｉ中文摘要应用于临床。然而，基于多项随机、双盲、对照临床试验的系统评价研究结果一￣显示：首次应用种ＴＮＦａ及其受体祀向治疗药物至少６个月后，４

6、０５０％的ＲＡ患者未能达到美国风湿病学会病情改善５０％（Ａｍｅｒｉｃａｎｃｏｌｌｅｇｅ址也ｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ５０％ＡＣＲ５０）的治７０％，疗应答标准，近的患者未能达到巧个关节疾病活动度评分（ｄｉｓｅａｓｅａｃｔｉｖｉｔｙｓｃｏｒｅ２８ｊｏｉｎｔｃｏｕｎｔ，ＤＡＳ２８）所定义的疾病缓解（即ＤＡＳ２８＜２．６），其它已批准上市的ｔｏｃｉｌｉｚｕｍａｂＷ及ｔｏｆａｃｉｔｉｎｉｂ等药物单独治巧ＲＡ的临床疗效亦与ＴＮＦａ枯抗剂疗效大致相当一。可见，进步深入探索ＲＡ发病机制和研发相关靴向治巧药物，

7、成为了目前ＲＡ基础研究和临床治疗的重要目标。自然杀伤（ｎａｔｕｒａｌｋｉｌｌｅｒＮＫ）细胞作为天然免疫系统的重要组成部分，其，通过不同的细胞亚群不仅在抗病原体感染、抗肿瘤过程中发挥重要生物学效应，而且其可Ｗ通过限制或放大免疫应答而在自身免疫疾病中起调节作用。根据ＮＫＤＷｇｈｔｄｉｍ细胞表面Ｃ５６和ＣＤ１６分子表达的不同，ＮＫ细胞分为ＣＤ５６和ｃＤ５６两个细胞亚群，前者主要通过细胞因子和趋化因子的产生来发挥免疫调节功能，后者则主要发挥抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用。虽然ＮＫ细胞在ＲＡ发病中的确切机制尚未完全阐

8、明，但已有的研究提示其在ＲＡ发病过程中的可能作用机ｂｒｉｈｔｇ制包括：ＣＤ５６ＮＫ细胞亚群在ＲＡ滑①膜組织中富集，并可ｔＵ募集大量的前炎症因子（如抑瘤坏死因子ａ；ｔｕｍｏｒｎｅｃｒ