klf4在血管平滑肌细胞染色质重塑中的作用机制研究

《klf4在血管平滑肌细胞染色质重塑中的作用机制研究》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在学术论文-天天文库。

1、授予单位代码10089学号或申请号20121004HebeiMedicalUniversity博士学位论文科学学位KLF4在血管平滑肌细胞染色质重塑中的作用机制研究作者姓名：贺明导师：温进坤教授专业：生物化学与分子生物学二级学院：基础医学院2015年4月河北医科大学学位论文使用授权及知识产权归属承诺本学位论文在导师（或指导小组）的指导下，由本人独立完成。本学位论文研宄所获得的研宄成果，其知识产权归河北医科大学所有。河北医科大学有权对本学位论文进行交流、公开和使用。凡发表与学位论文主要内容相关的论文，第一署名单位为河北医科大学，试验材料、原始数据、申报的专利等知识产权均归

2、河北医科大学所有。否则，承担相应的法律责研宄生签名导师签章：二级学院领导盖章：年f月》曰河北医科大学研究生学位论文独创性声明本论文是在导师指导下进行的研究工作及取得的研宄成果，除了文中特别加以标注等内容外，文中不包含其他人己发表或撰写的研究成果，指导教师对此进行了审定。本论文由本人独立撰写，文责自负。年f月2>^日目录中文摘要…………………………………………………………………1英文摘要…………………………………………………………………8英文缩写…………………………………………………………………18研究论文KLF4在血管平滑肌细胞染色质重塑中的作用机制研究引言………………

3、…………………………………………………20第一部分KLF4介导TGF-β1诱导的组蛋白H3乙酰化前言…………………………………………………………………22材料与方法…………………………………………………………23结果…………………………………………………………………29附图…………………………………………………………………32讨论…………………………………………………………………39小结…………………………………………………………………40参考文献……………………………………………………………41第二部分p300、PTEN通过与KLF4相互作用，影响其乙酰化及磷酸化前言

4、…………………………………………………………………44材料与方法…………………………………………………………45结果………………………………………………………………52附图…………………………………………………………………55讨论…………………………………………………………………63小结…………………………………………………………………64参考文献……………………………………………………………65第三部分磷酸化型KLF4通过p38信号通路影响p300乙酰化，进而介导组蛋白H3乙酰化前言…………………………………………………………………68材料与方法……………………………

5、……………………………69结果…………………………………………………………………74附图…………………………………………………………………77讨论…………………………………………………………………87小结…………………………………………………………………89参考文献……………………………………………………………89结论………………………………………………………………………93综述表观遗传调控在血管重塑中作用机制的研究进展…………………94致谢………………………………………………………………………114个人简历…………………………………………………………………115中文摘

6、要KLF4在血管平滑肌细胞染色质重塑中的作用机制研究摘要位于血管壁中膜的血管平滑肌细胞（vascularsmoothmusclecell,VSMC）在维持血管内环境、血压、损伤应答中起着至关重要的作用。VSMC表型转换、增殖和迁移是动脉粥样硬化、血管成形术以及PCI术后再狭窄等血管重塑性疾病的共同病理学基础。阐明VSMC表型转化机制对防治血管重塑性疾病具有重要意义。表观遗传学调节在VSMC表型调制中发挥重要作用。既往研究已经证明，全反式维甲酸（all-transretinoicacid,ATRA）通过诱导VSMC标志基因启动子周围的组蛋白H4乙酰化和组蛋白H3K4二甲基

7、化（H3K4dime），从而促进VSMC基因表达及细胞分化。组蛋白乙酰转移酶（HAT）CBP和p300通过催化组蛋白乙酰化而导致染色质去稳定与相关转录因子一起共同激活VSMC标志基因表达。我室前期研究已经证明，p300对ATRA诱导VSMC分化和组蛋白乙酰化是必需的，但目前尚不清楚p300如何定位到VSMC标志基因的启动子上。Krüppel样因子4（Krüppel-likefactor4,KLF4）属于含锌指结构的转录因子家族重要成员，主要参与细胞增殖、分化、凋亡、细胞周期以及胚胎发育等的调节。前期研究发现，KLF4在VSMC分化中发挥重