染色质重塑其机制和意义.pdf

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1、染色质重塑其机制及意义1.染色质重塑的定义与种类1.1染色质重塑定义染色质重塑(chromatinremodeling)是通过调整核小体的相位，中和组蛋白尾巴碱性氨基酸残基（赖氨酸K、精氨酸R、组氨酸H等）带正电荷，减弱核小体中碱性氨基酸与DNA的结合，降低相邻核小体间的聚集使核小体滑动暴露本来被遮蔽的元件，或使核小体表面的元件瞬间暴露的动态变化过程。1.2染色质重塑种类主要有两类酶调控染色质重塑的过程：组蛋白修饰因子(histonemodifiers)以及ATP依赖的染色质重塑因子(chromatinremodel

2、ers)。染色质重塑是基因表达表观遗传水平上控制的主要调控方式,包括：1.2.1依赖ATP的染色质物理修饰：即ATP水解供能使核小体沿DNA滑动，或使核小体解离并重新装配。由于延伸中RNA聚合酶II的周围总是伴有核小体，这些核小体又是会处于部分解离部分装配的动态平衡状态,此染色质物理重塑复合体对于转录延伸也具有重要意义。1.2.2染色质的共价化学修饰：即多发生在组蛋白末端“尾巴”的乙酰化、磷酸化、甲基化和泛素化、SUMO化和ADP-核糖化等。由于组蛋白末端部分含有一些带活性基团的氨基酸残基，这些氨基酸残基成为各种化学

3、修饰的靶点，染色质的共价化学修饰主要发生在组蛋白末端的尾部，尤其是核心组蛋白的氨基末端尾部。2.染色质重塑的机制2.1依赖ATP染色质物理修饰依赖ATP染色质物理修饰是通过依赖ATP的染色质重塑复合体作用实现。这些重塑复合体多数是以ATP水解酶为催化中心的多蛋白亚基复合体。根据其中的ATP水解酶的序列和结构不同，重塑子至少可分为五类：SWI/SNF家族复合体、ISWI家族复合体、CHD家族复合体、INO80家族复合体、SWR1。2.1.1不同重塑子的染色体物理修饰方式其中ISWI家族复合体帮助将核小体组织为合适的捆绑

4、形式并建立核小体等距排布；而SWI/SNF重塑子则主要扰乱核小体的秩序。ISWI家族复合体被证明在DNA复制后染色质的组装和维持染色质高级结构中发挥中心作用。INO80和SWI/SNF家族复合体参与DNA双链断裂(DSB)修复和核苷酸切除修复(NER)。因而在p53介导的对DNA损伤的反应中发挥中心作用。NuRD/Mi-2/CHD主要在核内介导转录阻遏，并是维护胚胎干细胞的多能性所需。依赖ATP的染色质重塑复合体中的的多种结构域在核小体识别中发挥作用：Bromodomain是其中常见的基序,约110aa,由4个α-螺

5、旋有可变长度环区连接形成一个疏水口袋，可以识别乙酰化的赖氨酸残基；Chomodomain(CHD)常以两个串联的方式出现在N端，能结合甲基化的赖氨酸残基；ISWI特有的SANT-SLIDE结构域协同发挥识别核小体和激活ATPase的功能。组蛋白化学修饰影响重塑复合体定位并提供信息。虽然这些复合体都具ATP酶活性区域，但由于每种复合体在其ATP酶区域有独特构域和招募不同的复合物亚基，使得它们能够选择性结合核小体、稳定核小体、重塑核小体的结构，它们结合的靶点不同表现的功能也有差别，表现出在DNA修复、凋亡等过程中功能的特

6、异性。2.2染色质的化学修饰染色质的化学修饰是对组蛋白的共价修饰由于组蛋白末端部分含有一些带活性基团的氨基酸残基，这些氨基酸残基成为各种化学修饰的靶点，染色质的共价化学修饰主要发生在组蛋白末端的尾部，尤其是核心组蛋白的氨基末端尾部。染色质的化学修饰通过特异酶的作用进行的。主要包括：乙酰化(acetylation)、磷酸化(phosphorylation)、甲基化(methylation)、泛素化(methylation)、SUMO化(SUMOylation)、聚ADP核糖基化（polyADP-ribosylation

7、)、脯氨酸异构化(prolineisomerization)等。2.2.1组蛋白乙酰化组蛋白乙酰化是转录激活的标志，一般发生于组蛋白暴露在外的N端尾巴。组蛋白乙酰化酶HATs根据他们的亚细胞定位可以被分为2类。A类HATs(TypeAHATs)定位于细胞核，含bromodomain，主要与核小体组蛋白的乙酰化反应，和转录活化密切相关。B类HATs定位于细胞浆，无bromodomain，主要识别新合成的核心组蛋白并负责其在组装核小体前的乙酰化。2.2.2组蛋白去乙酰化组蛋白去乙酰化与转录抑制相关，并参与多条信号传导通路

8、。组蛋白去乙酰基酶共发现10种亚型，大致可以被分成3类：第一类，包括HDAC1~3和HDAC8。第二类，包括HDAC4~7和HDAC9、10；其中HDAC4、HDAC5、HDAC7内都有高度保守的C末端催化结构域，可构成一个亚家族，而HDAC6则包含一个复制的催化结构域。第三类，原型是酵母Sir蛋白，其催化反应方式比较独特，并且需要辅助因子NA