gankyrin在ccl4诱导的肝纤维化—肝癌发生中的作用及机制研究

《gankyrin在ccl4诱导的肝纤维化—肝癌发生中的作用及机制研究》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在学术论文-天天文库。

1、Ｍ堯扛參研究生毕业论文（申请博壬学位）ｒｉＣＣ－Ｇａｎｋｙｎ在１４诱导的肝奸维化肝癌发论文题目生中的作用及机制研究作者挂义赵晚芳学科、专业生物学研究方向遗传学指导老师王紅阳教授２０１５年５月１９目曝叛ｉ衣Ｓ研究生毕业论文（申请博去学位）ｒｉｎ在ＣＣ－Ｇａｎｋｙ１４诱导的肝奸维化肝癌发论文巧目生中的作用及机制研究作者姑名赵晓芳学科、专业生物学研究方向遗传学指导老师王红阳教授２０１５年５月１９曰

2、学号：ＤＧ１２３１０１９论文答辩曰期：２０１５年５月１９曰指导教师（签字）：南京大学博±学位论文目录中文摘要１Ａｂｓｔｒａｃｔ５英文缩略词表７一４－第部分Ｇａｎｋｙｒｉｎ促进ＣＣ１诱导的肝纤维化肝癌发生９１０弓Ｉ言巧料方法１１实验结果１７讨论３２参考文献３４第二部分Ｇａｎｋｙｒｉｎ通过持续激活Ｒａｃｌ／ＪＮＫ通路促进ＣＣ１４诱导的肝纤维化－肝癌发生９３４０弓Ｉ言材料方法４３实验结果４４

3、讨论５８参考文献６１附录文献综述６７在读期间发表论文９６致谢９７ｎｋｒ４－Ｇａｙｉｎ在ＣＣ１诱导的肝纤维化肝癌发生中的作用及机制研究南京大学研究生毕业论文中文揣要首巧用纸中文摘要业论文题目－毕：Ｇａｎｋｖｒｉｎ在ＣＣ１４诱导的肝蛛维化肝癌乂生中的作用及批制研究生物学专业２０１２级博去生姓乂：赵晓芳指导教师（姓為、职称）：王妊阳教授中文摘要研究背景及目的一肝癌发生个是慢性的多因素、多步骤的复杂过程。ＨＣＣ的发生通常与多

4、、种因素相关：肝炎病毒的持续感染长期酒精摄取、长期接触致癌剂黄曲霉素等。此外、肥，代谢疾病如糖尿病胖也是肝癌发病的危险因素。多项临床流行病学研究证实，大部分肝癌都是在慢性炎症背景下发展而来，通常经由慢性肝病发展到肝纤维化、肝硬化，最后恶化形成肝癌。肝硬化病理背景为肿瘤形成提供了合适的细胞转化环境。目前，肝癌发生特别是从慢性肝损伤恶性转化导致的肿瘤形成的确切分子机制尚不完全清楚。Ｇａｎｋｒｉｎ是最早发现在肝癌中特异性高表达的癌基因，ｙ。近年来的研究显示ｇａｎｋｙｒｉｎ还

5、在其他包括胆管癌、肠癌、乳腺癌Ｗ及肺癌等多种恶性肿瘤中表达上调。Ｇａｎｋｙｒｉｎ在肿瘤相关的信号转导中具有非常重要的调控作用。Ｇａｎｋｙｒｉｎ被证明可促进ＲＢ蛋白的磯酸化降解，，导致肿瘤细胞周期奈乱促进增殖；通过与ＭＤＭ２相互作用，增加Ｐ５３的泛素化降解，从而抑制肿瘤细胞调亡。本实验室Ｒ师－ｌＡ前期研究发现ｇａｎｋｙｒｉｎ直接结合ｅ，促进浊出棱，抑制其转录活化通－－１南京大学博±学位论文过激活ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ信号Ｗ促进肝癌的侵袭和转移；通过抑制０ＣＴ４的降解进而促

6、进肿瘤前体细胞的扩増。虽然ｇａｎｋｙｒｉｎ在肝癌中已经被广泛研究，但大部分集中在肝癌的发展阶段的功能，至于其对于肝癌发生的具体调控或者说在肝癌发生时期是起始因素还是伴一随现象，送点仍不十分清楚。结合Ｗ往的研究数据，ｇａｎｋｙｒｉｎ不仅仅在肝癌阶段高表达，且在ＤＥＮ诱导的大鼠肝癌发生过程的肝硬化阶段出现表达升离，提ｋ一示我们ｇａｎｙｒｉｎ在送阶段可能发挥某种调控作用。所Ｗ本研究课题将注意力集中在肝癌发生之前的巧损伤、肝纤维化、肝硬化阶段，通过在肝脏特异性过表达ｇａｎｋｙｒｉ

7、ｎ的转基因小鼠基础上构建经由慢性损伤、肝纤维化、巧硬化到肝癌的动物模型，尝试从体内水平探索ｇａｎｋｙｒｉｎ对肝癌发生有无调控功能Ｗ及其内在机制。实验方法１．临床样本检测肝硬化临床样本中ｇａｎｋｙｒｉｎ的蛋白表达水平。２ｉ．转基因小鼠构建：构建由Ａｌｂｕｍｎ肩动子连接ｇａｎｋｙｒｉｎ全长ｃＤＮＡＷ实现ｇａｎｋｙｒｉｎ的肝脏特异性过表达。３ＤＥＮＷ及ＤＥＮＣＣ１４１ＤＥＮ．联合肝癌动物模型构建：小鼠出生后５天单次注射ＤＥＮ一后９个月后观察肝癌形成情况；处理联合每周次

8、ＣＣ１４给药，不同时间后观察两组之间肿瘤形成情况差异。４．ＣＣ１４单独处理诱导纤维化及恶性转化模型；每周３次ＣＣ１４注射持续１６周，收取中间时间点样品检测肝损伤及纤维化相关指标。５．机制探索：ｈｅ４ｐ（１）不同时间点ＣＣ１处理的野生对照和ｇａｎｋｙｒｉｎ小鼠肝脏样品中检测ＪＮＫ及其他相关通路变化情况；ＣＣ１４处理后分选小鼠原代肝细胞检测相关通路活化情况。２ＣＣ１４处理的小鼠肝脏组织样品进斤Ｒａｃｒ激酶活性检测；免疫共沉淀检（）测