gankyrin在四氯化碳诱导的肝损伤及其恶性转化中的作用和机制研究

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1、．．分类号论文编号密级＿博±学位论文Ｇａｎｋｙｒｉｎ在四氯化碳诱导的肝损伤及其恶性转化中的作用和机制研究ＧａｎｋｒｉｎＤｒｉｖｅｓＭａｌｉｎａｎｔＴｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｏｆＣａｒｂｏｎｙｇ－ｍｅｄＴｅｔｒａｃｈｌｏｒｉｄｅｉａｔｅｄＣｈｒｏｎｉｃＬｉｖｅｒＤａｍａｅｖｉａｇＲａｃｌ／ＪＮＫ化化ｗａｙ研究生姓名：付静学号：２０１２２１２８指导教师：王红阳院±第二军医大学第Ｈ附属医院学科、专业：肿瘤学学位类型：科学学位答辩日期：２０１５年５月二〇－五年五月傳女樂位论文Ｇａｎｋ

2、ｙｒｉｎ在四氯化碳诱导的肝损伤及其恶性转化中的作用和机制研究ＧａｎｋｙｒｉｎＤｒｉｖｅｓＭａｌｉｎａｎｔＴｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｏｆＣａｒｂｏｎｇ－ｍｅｄＴｅｔｒａｃｈｌｏｒｉｄｅｉａ化ｄＣｈｒｏｎｉｃＬｉｖｅｒＤａｍａｇｅｖｉａＲａｃｌ／ＪＮＫＰａｔｈｗａｙ研究生：付静指导老师：王红阳院±学稱专业：脾痕学学位类型：科学学位答辩日期：２０巧年５月二０—五年五月独创性声明本人声明所呈交的学位论文是我个人在导师指导下进行的研究工作。除了文中特别加Ｗ标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人己经发表或撰写过的研

3、究成果一。与我同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确地说明并表示谢意。本人承担本声明的法律责任。学位论文作者签名：签字日期：Ｐ巧年月沒日学位论文使用授权书声明本人完全了解第二军医大学有关保留、使用学位论文的规定，第二军医大学有权保留并向国家有关部口或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本人授权第二军医大学可Ｗ将学位论文全文或部分内容编入《中国学位论文全文数据库》、《中国优秀博硕±学位论文全文数据库》等数据库进行检索，可采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。（保密的学位论文在解密后适用本授权书）学位论文作者

4、签名；导师签名：签字日期：兴ｒ年月签字日期；从￥：年＾＾月度日目录１摘要Ａｂｓｔｒａｃｔ５英文缩略词表７前胃９材料与方法１１实验结果２２ｉｔ４７论参考文献５０一５４文献综述（）文献综述（二）７７成果及发表论文９６致谢９８Ｇａｎｋｙｒｉｎ在四氣化碳诱导的肝损伤及其恶性转化中的作用和机制研究摘要Ｇａｎｋｙｒｉｎ在四氯化巧诱导的肝损伤及其恶性转化中的作用和机制研究研究背景和目的一肝癌发生是个慢性的、多基因、多途径、多阶段的复杂过程。肝癌最主要的危险性因素包括慢性肝炎病毒感染（ＨＢＶ和ＨＣ

5、Ｖ）、长期过量酒精摄入、食物中黄曲霉毒素Ｂ１摄入、遗传性巧病和巧硬化等。近年来，人们研究发现代谢疾病如糖尿病、肥胖、非酒精性脂肪性巧病等也是肝癌发病的危险因素。大量临床流行病学研究证实，大部分肝癌都是在慢性肝损伤，通常经由慢性肝病发展到、肝脏炎症背景下发展而来肝纤维化、肝硬化，最后恶化形成肿瘤。巧脏的慢性损伤和炎症背景为肿瘤形成提供了合适的细胞转化环境。目前，肝癌发生恃别是从慢性肝损伤恶性转化形成肿瘤的确切分子机制尚不完全清楚。Ｇａｎｋｙｒｉｎ又称为（ｐ２８或ＰＳＭＤ１０）是在巧癌中高表达的癌蛋白。近几年的研究表明Ｇａｎｋｙｒｉｎ还在其他肿瘤，包括食管鱗状细胞癌

6、、结肠癌、胆管癌、口腔上皮细胞癌Ｗ及肺癌等多种肿瘤中高表达。研究显示Ｇａｎｋｙｒｉｎ在肿瘤相关的信号转导中具有非常重要的调控作用。研究发现Ｇａｎｋｙｒｉｎ可与ｐｌ６竞争性结合ＣＤＫ４，促进ＲＢ蛋白的憐酸化降解，导致肿瘤细胞周期奈乱，促进增殖；还可通过与ＭＤＭ２相互作用，增加ｐ５３的泛素化降解，抑制肿瘤细胞调亡。本实验室前期研究结果还表明Ｇａｎｋｙｒｉｎ可直接结合Ｒｅ－ｌＡ进ＮＦｋＢ出核，抑制其转录活性可通过激活ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ信号，促；通路，促进肝癌的侵袭和转移；能通过抑制０ｃｔ４的降解，增强肝癌肿瘤前体细胞干细胞潜能。这些结果表明Ｇａｎｋｙｒｉｎ通过调控多条重要的

7、信号通路，在斤癌的恶性进展中发挥着重要作用。在ＤＥＮ诱导的大鼠巧癌模型中，除了在肝癌紀织中窝表达外，Ｇａｎｋｙｒｉｎ在肝损伤及肝纤维化阶段即出现表达上调，这提示我们Ｇａｎｋｙｒｉｎ可能在肝癌发生的早期阶段或者说在肝损伤、肝纤维化向ｆ癌恶性转化过程中发挥着调控作用。目前尚未见到－－１第二军医大学博壬学位论文Ｇａｎｋｙｒｉｎ在肝损伤及肝癌发生的癌前阶段发挥作用的相关报道，