自噬在胆汁淤积诱导肝损伤中的作用及其机制研究

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1、J▲乍睡犬自噬在胆汁淤积诱导肝损伤中的作用及其机制研究TheEffectofAutophagyinHepaticInjuryInducedbyCholestasis研究生：导师：学科专业：培养单位：高璐卫立辛教授肿瘤学东方肝胆外科医院第二军医大学二。一三年五月独创性声明lMIllllqIIIllllllllIIIIIIIIIllllIIIY2339868本人声明所呈交的学位论文是我个人在导师指导下进行的研究工作。除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。本人承担

2、本声明的法律责任。学位论文作者签名：南帐日期：≯哆年J1月≯／)日学位论文版权使用授权声明本人完全了解第二军医大学有关保留、使用学位论文的规定，第二军医大学有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本人授权第二军医大学可以将学位论文全文或部分内容编入《中国学位论文全文数据库》、《中国优秀博硕士学位论文全文数据库》等数据库进行检索。可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。学位论文作者签名：鸡醪日期：≯’，年厂月哆日导师签名日期：沙’目录摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯1缩略词表⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯

3、⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯7前’言⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯10丽雷⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯lU第一部分：胆汁淤积性肝损伤模型的建立⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯15一材料和方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯15二结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯19三讨{仑⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯22第二部分：自噬在胆汁淤积诱导肝损伤中的作用⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯25一材料和方

4、法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯25二结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯38三讨论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯46第三部分：自噬通过清除ROS保护胆汁淤积诱导的肝损伤⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯50一材料和方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯50二结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯52三讨论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯55小结⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯5

5、9附录⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯61综述⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯64已发表的论文⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯74致谢⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯75自噬在胆汁淤积诱导肝损伤中的作用及其机制研究摘要胆汁淤积是胆汁生成或流动障碍所致的一组疾病的共同临床症状，它是胆管系统的结石、炎症、肿瘤等众多肝胆系统疾病的重要临床表现之一。此外近年来由于腹腔镜技术的普及，医源性胆道损伤导致的胆汁淤积也有上升的趋势。胆汁淤积造成肝损伤的过程中，胆盐毒性

6、作用一直是大家关注的焦点。甘氨鹅脱氧胆酸(GCDC)是胆汁成，盆虫的重要胆盐之二_垦有较强舶损伤佳厦!一持续高浓度的毒性胆盐在血液和肝中持续滞留被认为是导致肝损伤的主要原因。毒性胆盐刺激可使肝细胞损伤、胆管增殖、肝纤维化；如果未能及时纠正，可逐渐进展为胆汁淤积性肝硬化，最终导致肝功能衰竭。尽管近年来其分子机制研究取得了一些进展，但胆汁淤积引起肝细胞损伤的具体机制仍未完全阐明，对许多无法手术的患者，仍缺乏有效的治疗手段。因此，从分子水平进一步深入探讨胆汁淤积引起肝细胞损伤的机制，可能为药物治疗提供新的思路。自噬是细胞通过降解其自身的细胞质(器)来为生物合成提供可循环利用的原料，借

7、此维持细胞内环境稳定和蛋白代谢平衡的过程。当细胞处于不利环境时，它是一种重要的自我保护机制，对维持细胞存活、避免凋亡有积极的作用。目前自噬在胆汁淤积诱导肝损伤过程中的作用仍不清楚。本课题拟从三个方面对此进行研究：1、通过体内动物胆管结扎模型和体外细胞实验两个方面观察胆汁淤积对肝细胞的损害作用；2、探讨自噬在胆汁淤积性肝损伤中的作用；3、进一步研究具体的分子机制，探讨ROS在胆汁淤积诱导肝损伤过程中的作用及其与自噬的关系。第一部分胆汁淤积性肝损伤模型的建立首先在体外建立甘氨鹅脱氧胆酸(GCDC