UC恶性转化中MDSC的诱导作用机制研究

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1、中图分类号R392UDC610硕士学位论文学校代码!Q5三三密级红UC恶性转化中MDSC的诱导与作用机制研究ThemechanisticactionofMDSConthedevelopmentofUC．relatedcolorectalcancer作者姓名：学科专业：研究方向：学院(系、所)：指导教师：副指导教师：王柯基础医学免疫学基础医学院黎燕研究员陈国江副研究员论文答辩日期趁!i：￡：缒答辩委员会主中南大学2013年5月原创性声明本人声明，所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。尽我

2、所知，除了论文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得中南大学或其他单位的学位或证书而使用过的材料。与我共同工作的同志对本研究所作的贡献均已在论文中作了明确的说明。作者签名：3j洱日期：逃年工月么日学位论文版权使用授权书本人了解中南大学有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权保留学位论文并根据国家或湖南省有关部门规定送交学位论文，允许学位论文被查阅和借阅；学校可以公布学位论文的全部或部分内容，可以采用复印、缩印或其它手段保存学位论文。同时授权中国科学技术信息研究

3、所将本学位论文收录到《中国学位论文全文数据库》，并通过网络向社会公众提供信息服务。作者戳：珥刷磴名摘要UC恶性转化中MDSC的诱导与作用机制研究目的：以溃疡性结肠炎(ulcerativecolitis，UC)恶性转化模型为基础，寻找诱导髓系来源抑制性细胞(Myeloid．derivedsuppressorcells，MDSC)产生的因素，探究MDSC与UC恶性转化的联系和分子机制，期望为I隘床上控制肿瘤发生和发展提供新思路。方法：建立小鼠UC相关结直肠癌(colitis．associatedcolorectalc

4、ancer，CAC)模型并合理分期。用流式细胞术和实时定量PCR技术分别检测结肠固有层细胞中MDSC的比例和该群细胞精氨酸酶1(arginase．1，Arg．1)和一氧化氮合酶(induciblenitricoxidesynthase，iNoS)的mRNA的表达，同时用高效液相色谱法检测结肠组织培养上清和血清中的精氨酸的含量，ELISA检测结肠病灶组织培养上清中相关细胞因子的表达。基因芯片检测并应用系统生物学分析平台MetaCore分析肠癌小鼠MDSC中的异常表达基因。随后用酪氨酸激酶抑制剂一索拉菲尼(Soraf

5、enib)或VEGF单抗阻断VEGF信号，观察CAC发生早期小鼠结肠固有层中MDSC的比例变化和结肠病理改变，以及对CAC发展的影响。结果：成功建立小鼠CAC模型，并根据多项评价指标确定建模后1月和3月为CAC早期和晚期。在CAC形成过程中，小鼠体内MDSC(Gr-1+CDllb+)细胞数量明显增多，病灶部位MDSC的累积也非常明显[CAC早期(1．32±O．04)％、CAC晚期(3．08±0．29)％VS对照组(O．30±0．18)％，P

6、L．精氨酸含量显著降低[CAC早期(4．22±O．17)}tg／ml、CAC晚期(2．95±1．08)}tg／mlVS对照组(4．41±0．16)}tg／ml，P

7、和晚期，病灶组织高表达VEGF，【CAC早期(1170+_94．43)pg／ml、CAC晚期为(1117±71．92)pg／mlVS对照组(877．6±31．67)pg／ml，p<0．05]。Sorafenib或VEGF中和抗体的治疗可显著抑制病灶部位MDSC的累积。[索拉菲尼治疗组：对照组(0．74±0．17)％、CAC+Sorafenib细(0．56±0．12)％vSCAC绍(2．81+0．39)II％，P

8、05)％VSCAC组(3±O．07)％，P<0．01]。结论：MDSC在UC恶性转化中具有重要作用，VEGF信号在CAC的形成过程中发挥重要的促瘤功能，其作用机制部分可能是通过诱导MDSC在病灶部位的聚集，从而抑制机体抗肿瘤免疫，促进CAC的生长。pdgfrl可能与MDSC的异常增殖相关。图24幅，表5个，参考文献41篇。关键词：溃疡性结肠炎；肠炎相关结直肠癌；髓样来源的