探析福沙那韦钙的合成

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1、浙江大学硕士学位论文福沙那韦钙的合成姓名：姚庆旦申请学位级别：硕士专业：化学工程指导教师：杨亦文201005摘要艾滋病是由免疫缺陷病毒(HrV)弓I起的传染性疾病。常用的治疗药物有核苷类逆转录酶抑制剂、非核苷类逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂等三类。其中福沙那韦(Fosamprenavir商品名Lexiva)是十分有效的蛋白酶抑制剂之一。福沙那韦为蛋白酶抑制剂安普那韦的前体药物，它是一种具有高度水溶性的低活性磷酸酯，用药十分方便，有很好的发展前景。福沙那韦由英国GSK和美国Vertex公司共同开发，已于2003年10月在美国上市。本论文

2、在参考文献的基础上，对福沙那韦钙的合成路线和相应的工艺条件进行了研究，并最终选择设计了一条适合工业化生产的路线。本文以L一苯丙氨酸为原料，经过氨基保护、酯化、硫叶立德反应、不对称还原、缩合、胺酰化、磷酰化、成盐等十三步反应(包括侧链的合成)完成了目标化合物的全合成。整个合成路线步骤较少，反应条件温和，试剂和催化剂便宜易得，产物容易分离提纯，总收率达到26．2％。在合成关键中间体(1S，2R)-N-E1-苯甲基一2一羟基一3一(异丁胺基)丙基]氨甲酸叔丁酯化合物时，对于a一氯代酮的不对称还原，探讨了几种还原剂的还原机理，并通过试验，比

3、较了它们的还原选择性，以78．7％的收率得到了单一(S)构型的a一氯代醇。侧链(S)一3一羟基四氢呋喃活性碳酸酯的合成，试验了三光气、氯甲酸苯酯、N，N一羰基二咪唑、N，N一二琥珀酰亚胺基碳酸酯(DSC)等试剂。通过优化选择，用N，N一二琥珀酰亚胺基碳酸酯(DSC)合成的活性碳酸酯，和胺基的酰化反应收率可达82．45％。总之，本文成功地设计并完成了福沙那韦钙的全合成，从而为福沙那韦钙的工业化生产奠定了基础。关键字：福沙那韦，福沙那韦钙，合成，艾滋病，HIV，L一苯丙氨酸nAbstractAcquiredirnmunodeficien

4、cysyndrome(AIDS)isasortofcontagiousdiseasecausedbyhumanimmunodeficiencyvirus(HIV)．Thecommontherapeuticdrugscanbeclassifiedintothreecategories：nucleotidereversetranscriptaseinhibitor,non-nucleosidereversetranscriptaseinhibitorandproteinaseinhibitor．Fosamprenavir(thebran

5、dnameisLexiva)isoneofquiteeffectiveproteinaseinhibitor．Fosamprenavirisaninactivephosphateesterthatisahighlywatersolubleprodrugofamprenavir．ItallowsmoreconvenientdosingaScomparedtoamprenavirandithasbeenselectedforfurtherdevelopment．neVertexPharmaceuticalpreparedFosampre

6、navirandlicensedittoGlaxoSmithKlinefordevelopment．ItWaSgrantedbyFDAandcameintotheU．S．marketinOctober2003．TMsdissertationprovidesanovelandviableroutewhichisdesignedaccordingtotheliteratureforthesynthesisofFosamprenavirCalcium．Starting晰廿1theL-phenylalanine，theproductisfi

7、nallyobtainedafterthirteenreactionsteps(includingthesynthesisofsidechain)．Thewholeprocessincludesthereactionofprotectionofaminogroup．esterification,theadditionofsulferylide，asymmetricreduction,condensation,acylation,phosphineacylation,saltformationetc。Compared诹thproces

8、sesreportedintheliterature．theprocessinthisdissertationhasthefollowingmerits：fewerreactionsteps，milderreactionconditi