拟钙剂盐酸西那卡塞的合成工艺研究

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1、StudiesontheSynthesisRouteofCalcimimeticCinacalcetHydrochlorideADissertationSubmittedtoSoutheastUniversityFortheAcademicDegreeofMasterofEngineeringByLUBingchengSupervisedbyProfessor．JIMinSchoolofChemistry&ChemicalEngineeringSoutheastUniversityMay2010东南大学学位论文使用授权声明尔南人学、中国科学技术信息研究所、国家图书

2、馆有权保留本人所送交学位论文的复印1'4年n电子文档，可以采川影印、缩印或其他复制手段保存论文。本人电子文档的内容和纸质论文的内容相一致。除在保密明内的保密论文外，允许论文被夯阅和借阅，可以公布(包括以电子信息形式刊登)论文的全部内容或中、英文摘要笛部分内容。论文的公布(包括以电子信息形式刊登)授权东南火学研究生院办理。研究生签名：导师签名：二蕴凶日期：立里丝：叁3摘要盐酸西那卡塞(CinacalcetHydroehloride)是人类第二代钙受体(CaR)调节剂，通过激活甲状旁腺细胞I二的钙受体直接抑制甲状旁腺激素(PTH)的分泌，并具有治疗原发性和继发性甲状旁

3、腺助能亢进症应用价值，多项大型随机双盲安慰剂对照研究证实，本品对因慢性肾脏疾病而接受透析的继发性甲状旁腺功能亢进症(SHPT)患者疗效确切，并且具有良好的安全性、耐受性和服圳方便等特点，已广泛应用于临床。本文首先详述了甲状旁腺功能亢进症病因及发病机制，以及钙受体调节剂(拟钙剂)的发展简史和研究现状，西那卡塞的应用、药代动力学、作用机理的研究状况等，然后在现有的文献基础上，选择了三条较为合理的盐酸西那卡塞合成工艺路线，对三条路线进行了比较实验研究，并对各步反应条件进行了优化，最后确定和优化了一条工艺路线，使其获得较高的产率，约60％。在该西那卡塞合成工艺路线中，原料

4、间三氟甲基苯甲醛经由Knoevenagel缩合反应、氢气还原、羟基活化、酯化、亲核取代、成盐等过程得到目标化合物。部分中间体及目标化合物，利用熔点测定，质谱(MS)，核磁共振(1H-NMR)等确证其结构。本实验中，第一步Knoevenagel缩合反应确定了合适的投料比及催化剂吡啶的量，使I、日J三氟甲基肉桂酸的产率大大的提高；在活化羧基的步骤中，分别用多种活化试剂进行了对比，选择出了活化效果最好而且成本最低的活化试剂，使反应的目的性更强，能耗更低；通过一种新的化学拆分方法拆，以D一酒石酸为拆分试剂拆分出了R一萘基乙胺，成本远低于现行市场成本，为本实验工艺提供了较为

5、廉价的原料。研究表明，本工艺制备西那卡塞，原料易得、对设备的要求较低、可操作性强、收率较高，有工、lk化生产的前景。关键词：拟钙剂，西那卡塞，钙受体，合成工艺东南人学硕-J：学位论文AbstractAsthesecondgenerationofthehumancalciumrec印tormodulator,cinacalcethydrochloridecansuppressthesecretionofPTHbyactivatingtheCaRonparathyroidcellsdirectlyandhasthetreatmentofprimaryandsecond

6、aryhyperparathyroidismvalue．Alargenumberofrandomizeddouble·-blindplacebo··controlledstudiesshowthattheproductiseffectiveforsecondaryhyperparathyroidism(SHPT)inpatientsreceivingdialysiswithchronickidneydisease，besides，itiseasytotake，andhasgoodsecurityandtolerance，SOthisproducthasbeenwi

7、delyusedinclinical．Thispaperdetailsthehyperparathyroidismpathogenesisandtreatmentstatus，abriefhistoryandpresentstatusofcalcium-sensitivereceptormodulators，andtheapplication，pharmacokinetics，effectionmechanismofcinacalcetetal．Thenaccordingtotheliterature，weselectedthreerationalsynthesi

8、srout