西那卡塞的临床应用以及研究进展

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1、·460·中国血液净化2012年8月第11卷第8期ChinJBloodPurif,August,2012,Vol.11,No.8·新药动态·西那卡塞的临床应用以及研究进展燕宇中图分类号：R453文献标识码：Adoi:10.3969/j.issn.1671-4091.2012.07.017继发性甲状旁腺功能亢进症(secondaryhype-轻度、中度及重度肾功能不全患者及血液透析rparathyroidism,SHPT)是慢性肾脏病(chronickid-或腹膜透析的SHPT患者在本药75mg给药时

2、的药代neydisease,CKD)常见的并发症之一。近年的研究动力学与肾功能正常者相同，因此认为肾功能不全的程度对本药的药代动力学无影响[5]。透析对各剂发现，钙敏感受体(calcium-sensingreceptor,CaSR)是SHPT发病机制中的重要环节[1]。量也均无显著影响。研究显示，血液透析患者非透析日与透析日之间的药代动力学参数无差异[6]。给拟钙剂是最早被报道的G-蛋白偶联受体的变构激活剂，它可以活化甲状旁腺和其它组织中的细胞予血液透析和腹膜透析的慢性肾衰竭患者相同剂量外CaSR，

3、参与维持钙离子(Ca2+)的动态平衡。CaSR的盐酸西那卡塞片后比较其药代动力学参数(Cmax、存在于甲状旁腺、肾脏和骨骼中，其作用主要是tmax及AUC)，两组结果基本相同，证实不同透析方2+式对本药的药代动力学无影响[5]。增强对血Ca水平变化的感知并产生相应的反应，从而维持血中Ca2+水平的相对稳定[2]。高Ca2+可以中度及重度肝功能不全患者的AUC分别升高2.4通过活化CaSR直接抑制甲状旁腺激素(parathyroid倍和4.2倍，半衰期延长33%和70%。因此对中度hormone,PT

4、H)的分泌和1,25(OH)D的合成，通过及高度肝功能障碍患者给予本药时，应充分监测血23减少PTH的分泌间接减少1,25(OH)D的合成并刺激清iPTH或血清Ca2+浓度，慎重给药。23降钙素的分泌，减少破骨细胞的形成和骨质吸收的2作用与副作用反应[3]，使血Ca2+向骨内转移；减少肾皮质髓袢西那卡塞的主要药理作用是降低Ca2+调定点，升支粗段和远曲小管对Ca2+的重吸收[4]，最终可使提高钙敏感受体对细胞外钙的敏感性，降低PTH水2+平，使血清Ca2+浓度降低，从而产生一系列临床Ca水平恢复正常

5、。盐酸西那卡塞是目前唯一被美国FDA批准用于治疗作用。动物实验结果显示西那卡塞可以上调甲人体的拟钙剂。其批准的临床适应证包括①治疗慢状旁腺CaSR和VDR的表达[7]。人群研究也证实，在透析患者中，西那卡塞可以增强Ca2+介导的抑制性肾脏病透析患者的继发性甲状旁腺功能亢进；②PTH的作用[8]。无法手术治疗的甲状旁腺癌患者的高钙血症。本文将对西那卡塞的作用、副作用、在CKD患者中的应2.1西那卡塞在动物模型和CKD5期透析患者中的用及相关研究进展等方面对做一介绍。作用如下。1药代动力学特点2.1.1

6、对血清PTH、钙、磷的作用正常大鼠中盐酸西那卡塞片1片(25mg)口服2～6h后血药的研究发现，给予西那卡塞单剂口服可以降低大鼠血清PTH，其最低值出现在服药后1～2h。血清Ca2+浓度达峰值(Cmax)。药代动力学研究显示，盐酸西那卡塞吸收后血药浓度呈双相消除，消除半衰期浓度也呈剂量依赖性降低，最大降低幅度发生在1～4h时[9]。大样本数据显示，拟钙剂能够降低5/为30～40h。连续给药7天血药浓度可达稳态，Cmax6肾切除肾衰竭大鼠的血清PTH和Ca2+浓度[9]，还和药时曲线下面积(AUC)随

7、给药剂量的增大而成比例地增加。其表观分布容积为1000L，93%～97%与能够减少PTHmRNA的表达，从而可能导致PTH分血浆蛋白结合。盐酸西那卡塞经CYP3A4、CYP2D6、泌的减少和甲状旁腺CaSR表达的上调[10]。CaSR的表达增加可以进一步增强甲状旁腺对Ca2+和拟钙剂CYPlA2等多种肝酶代谢；主要经肾脏排出，占给药剂量的80%，约15%经粪便排出。的敏感性。作者单位：100044北京，北京大学人民医院肾内科中国血液净化2012年8月第11卷第8期ChinJBloodPurif,Au

8、gust,2012,Vol.11,No.8·461·ESRD维持性血液透析患者中，口服西那卡塞后2.2西那卡塞在CKD非透析患者中的作用的早期效应是2～4h内血清PTH迅速下降，随后肾目前仅有少数研究观察了西那卡塞在CKD非透脏病患者血清Ca2+在4~8h内下降[11]。在人群RCT研析患者中对矿物质代谢的影响[27]。在1项包含404究中，西那卡塞可以降低血液透析患者血清PTH、例CKD非透析患者(75%应用西那卡塞，25%为安慰Ca2+、磷和钙磷乘积水平[12]。