基于7-adca反应结晶过程研究

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1、天津大学博士学位论文7-ADCA反应结晶过程研究姓名：刘越申请学位级别：博士专业：化学工程指导教师：王静康20030301摘要7．氨基去己酰氧基头孢烷酸(7-amino-3．desacetoxycephalosporanicacid，简称7-ADCA)是重要的抗生素母核。随着头孢类药物市场的扩大，对7-ADCA的需求量也迅速增长，同时对7-ADCA的质量也提出了更高的要求。为了提高市场竞争力，本文对7-ADCA半问歇反应结晶过程进行了系统的实验和理论研究。头孢菌素G合成7-ADCA经过溶解、裂解、萃取、脱色、反应结晶等步骤，为了保证7-ADCA产品质量，对上述过程优化

2、，确定了各步骤的优化操作条件。对7-ADCA产品进行粉末衍射数据指标化，确定了晶胞参数、所属晶系及空闻群，并应用C2软件计算得到7-ADCA晶胞空间结构。通过红外光谱、DSC及粉末衍射数据说明酸性和碱性条件下得到的晶体空间结构相同。采用BFDH模型和AE模型计算理论平衡晶习，AE模型结果与碱性条件下得到的产品晶习接近，酸性条件下由于溶液中H+的作用，使得特定晶面的生长受到抑制而显露。结晶热力学是决定结晶收率的基本依据，本研究测定了纯水中不同温度下7-ADCA溶解度数据，并观察了杂质对溶解度的影响。实验结果表明纯水中7-ADCA溶解度随温度升高而增加。氯化铵、苯乙酸等盐

3、类对7-ADCA溶解度影响很小，但是扩环酸对7-ADCA溶解度影响较大。对于7-ADCA这类两性物质，pH对溶解度有重要作用。溶液中正离子、负离子和两性离子共存，等电点处溶解度最小，当pH小于和大于等电点时溶解度都显著增加。考察了酸或碱的流加速率以及晶种对介稳区宽度的影响。酸性条件下晶种对介稳区宽度的影响很小，而碱性条件下晶种对介稳区宽度的影响要明显的多，晚明了两个过程成核方式存在差别。实验测定了溶液的物化性质如粘度、密度、电离平衡常数等以及7-ADCA溶液的稳定性，以上数据的测定为结晶器设计提供基本了参数和依据。反应结晶过程分为混合、反应和结晶几个基本步骤。对7-A

4、DCA而言，混合和反应迅速，所需时间与成核诱导期相比很短，因此结晶是这个过程的控制步骤。结晶过程又包括成核和晶体生长，同时还伴随有聚结、破裂和粒子老化等二次过程。7-ADCA酸性条件结晶聚结较严重，而碱性条件结晶聚结很少发生，两种条件下破裂和老化都不明显，可以忽略。具体研究了温度、搅拌强度、结晶母液初始浓度、氨水流加速率等操作条件对酸性条件下7-ADCA聚结的影响。结晶动力学数据是结晶器设计的重要参数。激光法测定酸性和碱性条件下7-ADCA初级成核速率和生长速率。采用问歇动态法测定酸性和碱性条件结晶动力学，建立了生长和聚结粒度相关的动力学模型。结果表明酸性条件F成核速

5、率大而生长速率小。酸性条件下成核方式以初级成核为主，而碱性条件下初级成核和二次成核共同作用，两种条件下晶体生长均为表面反应控制。以质量(晶形、CSD、纯度)和收率为目标，实验研究了操作条件对产品粒度分布的影DI自，确定经验优化操作条件。在结晶热力学和动力学基础上建立了结晶过程数学模型，通过模型优化结晶过程，建立了优化操作时间表，并已经用于指导工业生产。在优化操作条件下得到的产品质量指标优于国内生产水平，达到国际先进水平，文献中未见有同样研究内容的报道。关键词：7-ADCA反应结晶结晶动力学聚结粉末衍射结晶热力学过程模拟ABSTRACT7-amino一3一desacet

6、oxycephalosporanicacid(7-ADCA)isoneofthemostimportantinterrnediateinthemanufactureofantibiotics．Withtheincreasingdemandforcephalosporinsinrecentyears．therequirementof7-ADCAwasincreasedcofrespondingly．Inordertoimprovethequailtyandincreasetheyieldof7-ADCAproducts．semi，batchreactivecrystal

7、lizationof7一ADCAWaSstudiedsystematicallybothinexperimentandtheory．Synthesisprocessesof7-ADCAfromCephalosporinGconsistsoffollowingsteps：dissolutionofCephalosporinG，hydrolyzatienbyenzyme，extraction，decolorationandreactivecrystallization．Toimprovethequalityofproductandlowerthecost