基于6apa制备及反应结晶过程研究

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1、天津大学博士学位论文6APA制备及反应结晶过程研究姓名：龚俊波申请学位级别：博士专业：化学工程指导教师：王静康2001.1.1摘要6-氨基青霉烷酸(6APA)是青霉素的母核，是半合成0一内酞胺抗生素生产的重要中间体。本文通过对6APA制备过程系统的实验研究和理论分析，揭示了其过程机理，测试了其基础数据，完成了过程的优化研究。厂6APA具有多晶习行为，实践证明，其中六角片状晶习为优。本文采用粉末父射线衍射仪以及ENARF一NONIUS单晶四圆衍射仪对反应结晶得到的6APA产品进行了晶格参数测定与晶体结构分析，结果表明不同晶习的6APA晶体属于同一晶系;利用mm分子结构模型软件预测的结果与

2、实验结果比较，发现最小能量模型较分子动力学模型预测近似性为好;1020}晶面是6APA晶体中最主要的晶面，但影响产品晶习的因素是{002}晶面与{101)晶面的相对生长速率，过饱和度以及温度对不同晶面的生长速率有不同的影响，而杂质和有机溶剂对于特定晶面的吸附效应也改变了不同晶面的生长速率，不同的杂质对晶习的影响其界限浓度不同;对6APA固体稳定性的初步探讨结果表明极微量杂质或分子在晶体结构中的状态可能是影响产品稳定性的决定性因素。本文测定了6APA溶液化学和实验溶解度数据、超溶解度数据以及粘度和密度数据。实验数据证明6APA是一种两性化合物，其结构以及溶液行为类似于普通氨基酸，在溶液中

3、以两性离子、正离子以及负离子的形式共存，通过改变溶液的pH值，可以极大地改变6APA的溶解度，这就是6APA等电点沉淀(反应结晶)的原理。对于溶液pH值以及温度对6APA溶解度的影响，我们应用简化微扰硬球理论模型进行了研究。有机溶剂对6APA两性离子的溶解度以及离解常数也有影响，而且影响程度要远大于温度的影响，梦模型回归了乙醇、丙酮对6APA溶解度的影响。另外，实验结果表明无机盐离子、固定化酶裂解反应残留的青霉素以及反应副产物苯乙酸对6APA溶解度也有影响。在超溶解度研究中，考察了酸流加速率、反应结晶初始溶液浓度、温度以及晶种对结晶介稳区宽度的影响，并通过对结晶的过程分析，预测了6AP

4、A反应结晶的介稳区宽度。热力学数据为系统研究6APA生产过程提供了依据。通过间歇动态法实验，得到了6APA半间歇反应结晶成核和生长动力学。浓度推动力(过饱和度)对于成核速率大于搅拌速率以及悬浮密度的影响，表明6APA成核过程同时包括了初级非均相成核以及二次成核;搅拌速率对6APA成长速率的极小影响以及过饱和度的较大影响，说明在试验条件下6APA晶体生长为表面反应控制。在有机溶剂/水混合溶剂系统中，成核和生长速率都减小，尤其丙酮对6APA晶体生长速率的影响更为明显。根据6APA半间歇反应结晶动力学，通过选择适宜的操作条件，改变成核和生长速率的相对大小，可以调节产品粒度分布。对于6APA

5、制备过程(包括裂解、浓缩、萃取、反应结晶四步骤)优化进行了较详细的研究。研究证明固定化青霉素酞化酶裂解反应是典型的底物、产物抑制酶反应，其反应动力学数据表明，青霉素、苯乙酸以及6APA对反应分别存在底物抑制、非竞争性抑制和竞争性抑制;真空升膜浓缩适应热敏性以及粘度不大的物系，对于6APA水溶液的真空升膜浓缩过程研究得到了浓缩实验的传热系数;浓缩液萃取主要是提取出其中的苯乙酸，本文测定了不同温度以及溶剂条件下的苯乙酸溶解度，并观测了苯乙酸萃取动力学。实验证明，决定6APA产品质量及收率的关键是反应结晶过程。本文在热力学和动力学研究的基础上，建立了6APA半间歇反应结晶过程的数学模型。对于

6、酸流加速率、结晶温度、搅拌速率、溶液初始浓度、酸流加曲线以及晶种对产品CSD的影响，分别进行了模型模拟和实验，模型结果与实验结果比较验证了模型的可靠性。利用模型模拟的结果指导了6APA反应结晶过程优化，通过实验确定了6APA反应结晶过程的经验优化工艺操作时间表，实验得到的产品质量及收率均优于国内厂家的产品，达到国际样品水平。模型也为进一步的过程放大与过程设计奠定了基础。、/关键词:丫口、r又反应结晶裂解6APA结晶热力学结晶动力学晶习过程模拟最佳操作./b二ABSTRACT6-Aminopenicillanicacid(6APA)isthenucleusofthepenicillinm

7、oleculeandservesasanimportantintermediateintheproductionofsemisynthetic13-lactamantibiotics.Thispaperfocusedontheresearchofpreparationandreactivecrystallizationprocessesof6APA.Onthebasisoflaboratoryworkandtheoreticalanalysis