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1、·62·中国抗生素杂志2005年1月第30卷第1期文章编号:100128689(2005)0120062204头孢羟氨苄反应结晶过程的研究龚俊波 王静康(天津大学化工学院, 天津300072) 摘要:头孢羟氨苄是重要的头孢类抗生素。为提高产品的质量和收率,本文对目前工业上采用的间接法反应结晶制备工艺进行了优化,得到了经验最佳操作时间表;同时,研究了有较大发展潜力的直接法结晶生产头孢羟氨苄工艺,解决了该工艺中严重的“结胨”问题,为后续相关研究提供了思路。关键词:头孢羟氨苄; 反应结晶; 工艺优化中
2、图分类号:TQ465.1 文献标识码:AStudyonthereactivecrystallizationofcefadroxilGongJun2boandWangJing2kang(SchoolofChemicalEngineeringandTechnology,TianjinUniversity,Tianjin300072)ABSTRACTCefadroxilisimportantasanoralcephalosporinantibiotic.Thispaperfocusedonthere
3、searchofpreparationandreactivecrystallizationprocessesofcefadroxil.Theoptimumoperationscheduleforcefadroxilbyindirectcrystallizationmethodwasobtained,underthiscondition,theyield,crystalsizedistribution,crystalhabitandpurityofcefadroxilproducthavebeene
4、xtensivelyimproved.The"colloidformed"problemsinthedirectcrystallizationprocessofcefadroxilwerealsoinvestigated,whichgaveagoodideaforthesubsequentstudies.KEYWORDSCefadroxil;Reactivecrystallization;Optimumtechnology 随着工业结晶技术的快速发展,以及人们对医药用D2A2氨基2A2对羟基苯乙
5、酸的衍生物(氨基被保护)制品的要求越来越高,医药结晶工程日益受到国际工作为7ADCA酰化剂,发现其中产率最高的酰化剂为业界和科技界的重视。据统计,85%以上的固体产品,D2A2氨基2A2对羟基苯2A2t2丁氧基羰基氨2乙酸,他们将[1,2]其最终生产工序是结晶工序。通过研究医药制品的这种方法称为t2BOC法。但是采用t2BOC法生产头孢工业结晶过程,可以提高产品的收率,改善产品质量羟氨苄产率很低,无法工业化,而且过程中使用的试剂(包括产品纯度、外观以及粒度分布等),降低生产过程极其昂贵,因此t2B
6、OC法被淘汰。成本,提高医药制品在市场上的竞争力。美国专利US3985741改进了t2BOC法,采用D2A2头孢羟氨苄(cefadroxil)是第二代口服头孢菌素,氨基2A2对羟基苯甘氨酸混合酸酐作为酰化剂,其中A2具有抗菌谱广、抗原性弱,疗效好、毒性低和使用安全氨基用B2酮化合物如乙酰乙酸甲酯保护。这种改进优的特点。因此,近年来头孢羟氨苄的市场销量一直稳居势并不十分显著,且生产过程中使用高浓度的甲醇,导头孢类抗生素的前十名。本文研究了头孢羟氨苄直接致得到的头孢羟氨苄产品甲醇含量偏高,因此仍然不法
7、和间接法制备过程中的反应结晶工艺,并分别进行具有工业可行性。工艺优化。为适合商业化生产,开发出生产成本低、产率高的[3～5]1 前言头孢羟氨苄生产工艺,美国专利US4234721进一20世纪70年代,英国专利UK1240687第一次制步改进了头孢羟氨苄生产方法,其整个生产过程分为得了头孢羟氨苄并准确给出了其化学结构式。他们使四个步骤:硅化反应;酰化反应;水解或醇解反应以及收稿日期:2004209207作者简介:龚俊波,男,生于1974年,博士,主要从事工业结晶研究。©1994-2007ChinaA
8、cademicJournalElectronicPublishingHouse.Allrightsreserved.http://www.cnki.net头孢羟氨苄反应结晶过程的研究 龚俊波等·63·产品回收步骤。目前我国头孢羟氨苄生产普遍采用的方法三是加碱(脂肪族叔胺如三乙胺等)中和水解[6]混合酸酐法就来源于此项专利。液或醇解液的pH值至头孢羟氨苄在水溶液中的等电水解或醇解反应后,要回收头孢羟氨苄产品结晶,点,得到粗品头孢羟氨苄;然后加入水与有机溶剂的混美国专利US423472
