雷帕霉素对uuo大鼠模型肾组织肥大细胞tryptase、par-2和tgf-β1表达的影响

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2、研究成果，指导教师对此进行了审定。本论文由本人独立撰写，文责自负。研究生签名：导师签章：加埤¨习日目录中文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯1英文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．．⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯-⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．4研究论文雷帕霉素对UUO大鼠模型肾组织肥大细胞Tryptase、PAR-2和TGF．Dl表达的影响前言⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯7月IJ舌⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯”’7材料与方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯

3、⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯8结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯12附图⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯14附表⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯35讨论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯～37结论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．42参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯42综述肥大细胞在肾间质纤维化中作用机制的新进展⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯46致谢⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯

4、⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．56个人简历⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯57．中文摘要雷帕霉素对UUO大鼠模型肾组织肥大细胞Tryptase、队R一2和TGF-B1表达的影响摘要目的：肾间质纤维化是各种慢性肾脏疾病发展到终末期共同的病理改变，其发生发展过程中肾小管上皮间质转分化(epithelial。mesenchymaltransition，EMT)、肌成纤维细胞激活等机制，起到了重要作用。纤维化是一个多因子多细胞参与的复杂的动态过程，炎性细胞及其分泌的各种炎性因子发挥了重要的作用，

5、尤其是肥大细胞(mastcell，MC)在其中的作用是不可忽略的。当受刺激时，MC以胞吐方式大量释放颗粒内的物质，如类胰蛋白酶(Tryptase，Try)、白三烯、前列腺素、血小板活化因子、血管内皮生长因子(VEGF)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)及多种白细胞介素(IL)等，这些物质能促进成纤维细胞增生、细胞外基质积聚、导致肾组织纤维化。Try是公认的肥大细胞特异性标志物，对成纤维细胞、平滑肌细胞、支气管上皮细胞具有促进有丝分裂的作用。Try能增加微血管的通透性，刺激炎症细胞移行，促进其成熟和细胞因子释放。l

6、ea肾病、急慢性间质性肾炎时Try可以激活肾小管上皮细胞PAR-2，从而分泌TGF一131，使I型胶原纤维生成增多，细胞外基质增多。雷帕霉素对肥大细胞所致的食物过敏反应大鼠模型有治疗作用，还有研究报道对于肥大细胞增生症也有一定的作用。在UUO模型中，肥大细胞的浸润是否也起到一定的作用、雷帕霉素对肥大细胞及其分泌的炎性因子有何影响，还不太明确，因此，我们通过动物模型，进行相关的研究，寻找雷帕霉素治疗肾纤维化的另一有力证据。本课题拟通过建立单侧输尿管梗阻(unilateralurethralobstruction，UU

7、O)的大鼠肾间质纤维化模型，结合HE染色、Masson染色、免疫组织化学染色等检测手段，观察雷帕霉素对肾间质纤维化大鼠肾组织中肥大细胞Tryptase、PAR-2、TGF．131表达的影响，探讨雷帕霉素对肾间质纤维化的保护作用，为临床防治肾间质纤维化提供试验性理论依据。方法：选择清洁级Sprague．Dawley(SD)大鼠54只，雄性，健康，体重(2004-20)克，适应性喂养1周后，随机分为三组：假手术组(Sham中文摘要组)、输尿管结扎组(UUo组)、雷帕霉素干预组(Rapa组)，每组各18只。每组又分别于术

8、后第4、7、14天分批取出梗阻侧肾组织，分别为D4、D7、D14组，每组各6只。UUO组、Rapa组大鼠结扎左侧输尿管，Sham组仅游离左侧输尿管。各组于手术前l天开始给药，每天灌胃1次，每周复查体重，调整给药量。Rapa组以雷帕霉素2mg／kg／d灌胃，Sham组及UUO组以等容的生理盐水灌胃，实验期间自由进食水。各组分别于术后第4天、7天、14天随机选取