紫杉醇纳米脂质体的临床前研究

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1、中图分类号——UDC610博士学位论文学校代码!Q533密级公珏紫杉醇纳米脂质体的I临床前研究PreclinicalStudiesofPacHtaxeINanoliposome作者姓名：学科专业：研究方向：学院(系、所)：指导教师：张曙林外科学纳米脂质体研究卫生部肝胆肠外科研究中心何剪太教授答辩日期——答辩委员会主席中南大学二O一三年五月原创性声明本人声明，所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。尽我所知，除了论文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得中南大学或其他单位的学位或证书而使用过的材料。与我共同工作的

2、同志对本研究所作的贡献均已在论文中作了明确的说明。作者签名：日期：学位论文版权使用授权书本人了解中南大学有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权保留学位论文并根据国家或湖南省有关部门规定送交学位论文，允许学位论文被查阅和借阅；学校可以公布学位论文的全部或部分内容，可以采用复印、缩印或其它手段保存学位论文。同时授权中国科学技术信息研究所将本学位论文收录到《中国学位论文全文数据库》，并通过网络向社会公众提供信息服务。作者签名：——导师签名——日期：——年——月——日博士学位论文中文摘要紫杉醇纳米脂质体的临床前研究摘要目的：本试验尝试制备紫杉醇纳米脂质体(PD斟)，利用PD斟的生物利用度高、

3、减小用量来降低紫杉醇毒性，通过一系列的研究来探索其生物效应，为紫杉醇在癌症治疗应用方面的深入研究提供实验基础。方法：采用薄膜分散高压均质法制备PT烈。通过大鼠尾静脉注射PTⅫ及紫杉醇注射液，建立即)LC法测定血浆中的紫杉醇药物浓度，测定动物体内药物动力学参数。采用上下法作进行PD斟急性毒性实验。采用}玎)LC测定PD烈在大鼠体内分布和家兔体内药物动力学。选用清洁级SD大鼠按高、中、低剂量组(42．O、21．O、lO．5mg／l(g)和对照组，重复给药，观察动物毒性反应，最终取死大鼠进行组织病理检查对P，D斟的慢性毒性进行评价。通过形态学观察、MTT试验PT)姒和PTx对体外培养的癌细胞增

4、殖活性的影响。建立移植肿瘤动物模型，观察PD斟和紫杉醇注射液对肿瘤的抑制作用、对动物一般状态的影响，并检测肝功能和骨髓像改变以评价PD烈的体内抗瘤活性。结果：薄膜分散高压均质法制得的PD斟大小均匀、分散性好、粒径在190Iull左右、包封率为73．52％，4℃下保存3个月稳定。

5、玎)LC法测定血浆中的紫杉醇药物浓度，紫杉醇在O．51p舭11L．25．60p幽nL的血药浓度范围内线性良好(FO．9997)，回归方程为Y_．46632x+19140。II博士学位论文中文摘要PD斟的动物体内药物动力学表明PD烈及市售PTX血浓经时曲线均符合二室模型，主要药动学参数t(1／2仅)分别为(1．30

6、1士0．213)、(O．516土O．228)h；t(1／2p)分另lJ为(34．36l土5．981)、(11．223土1．191)h；Vd分另0为(O．621士O．078)、(O．823士O．079)L；CL分另0为(O．038士O．017)、(O．098士O．012)L·h。1；K(10)分另lJ为(O．044土O．011)、(O．136士O．018)h-1；K(12)分别为(O．238士O．041)、(O．768士O．251)h‘1；K(21)分别为(O．332土O．056)、(O．589士O．189)h‘1；AUC(O—◆24)分别为(341．123士19．342)、(198．12

7、4土23．857)mg·h·Ld；AUC(O—÷∞)分另0为(735．201土168．260)、(269．298土35．435)mg．h·L一。PT烈静脉注射毒性小于LD50为200mg／l(g，在器官中的蓄积程度从高到低：肝>肺>心脏>肾>血浆>脾。PD斟能显著降低心、肺、脾、肾、血浆肝外器官的组织紫杉醇浓度，慢性毒性试验对器官无明显毒性反应。PTⅫ对体外培养的人肺腺癌细胞SPC．Al在浓度为10．O烬触时，其抑制率83．3％，对A549细胞的抑制率为59％，对HepG2细胞抑制率为74．375％，不同浓度的PT删对人卵巢癌细胞SKOV3的抑制率为79％、64％、46％、30％、15％

8、，游离紫杉醇抑制率分别为70％、56％、37％、25％、11％，相比之下PTⅫ各浓度点的抑制率更高。对其他癌细胞也有不同程度的抑制作用。PT)烈(15mg／(kg·d)3d)，对小鼠S180实体型的抑瘤率为45．29％，PD斟(10mg／l(g，3次)对SOSPM成骨肉瘤裸鼠的抑瘤率为40％，PT烈(20mg／l(g，iv，每周五天，连续三周)III博士学位论文中文摘要对HepG2移植瘤的抑瘤率为75．24％，与同样剂量紫杉醇注射液