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1、紫杉醇及其脂质体的研究紫杉醇Taxol,泰素，紫素，Anzatax,安泰素，简称PTX。从紫杉树皮中分离提取具有抗肿瘤活性的二萜类天然化合物。除了带含氧四环的紫杉烷环以外,在C13位置上尚有一必需酯侧链。化学名为5β,20-环氧-1.2.-α,4,7β,13α-六羟基紫杉烷-11-烯-α-酮-4，10-二乙酸酯-2苯甲酸酯-13-[(2’R,3’,R)-N苯基异丝氨酸酯]分子式为C47H51N014,分子量853.92性状：具有高度亲脂性,不溶于水,熔点大约216-217℃紫杉醇的发现1963年,从太平洋西北岸的短叶紫杉树皮中发现对许多肿瘤有细胞毒性作用
2、的天然物质。1971年提取了其中的活性成分紫杉醇,初筛有抗肿瘤作用。1979年美国国立癌症研究所对数千种植物的天然提取物的抗肿瘤活性进行了筛选,发现紫杉醇是其中最具抗肿瘤活性的物质,且具有独特的作用机制。紫杉醇的作用机制特异地结合到小管的β位上,导致微管聚合成团块和束状并使其稳定,这些作用能抑制微管网的正常重组。紫杉醇的代谢紫杉醇能与98%血浆蛋白广泛结合。基础研究表明,24小时给药方案抑制白细胞远较3小时给药为重。紫杉醇主要在肝脏代谢,随胆汁进入肠道,经粪便排出体外。经肾清除只占总清除的1%-8%,肾功能不全者一般不影响紫杉醇的使用。紫杉醇的药物相互作
3、用对药物相互作用的研究表明,先用DDP会加重紫杉醇的主要毒性反应可能由于DDP对细胞色素P450酶的调节作用,导致紫杉醇的血浆清除率下降体外实验证实,先用紫杉醇后用DDP,毒性作用较小,对肿瘤细胞的杀伤作用较大紫杉醇的适应症①卵巢癌和乳腺癌的一线或二线化疗。②肺癌。③头颈部癌。④其他肿瘤:对晚期食管癌、胃癌、膀胱癌、精原细胞瘤、黑色素瘤、复发性非霍奇金淋巴瘤等有效。紫杉醇的用法防止病人发生过敏反应,应在紫杉醇治疗前12小时口服地塞米松10mg,治疗前3小时再用地塞米松10mg口服治疗前30-60分钟给予苯海拉明(或其他类似物)肌注40mg静注西咪替丁30
4、0mg或雷尼替丁50mg紫杉醇的剂量单药剂量一般为175mg/m2,配合用G-CSF时,剂量可达250mg/m2,联合用药时剂量酌减。一般将紫杉醇用生理盐水或5%葡萄糖液或5%葡萄糖盐水稀释至终浓度为0.3-1.2mg/ml后,静滴3小时。联合用药剂量为135-175mg/m2,3-4周重复。在国外,联合用药时,一般用175mg/m2,静滴3小时;或135-150mg/m2,静滴24小时。紫杉醇每周给药方案:一般用量为60-100mg/m2,静脉滴注3小时,每周1次,连用3周,停1周为1周期;或每周1次,连用6周,停2周为1周期。紫杉醇的不良反应①过敏反
5、应:发生率为39%,其中严重过敏反应发生率2%，国内报告过敏反应发生率为11%-20%,多数为I型变态反应,表现为支气管痊挛性呼吸困难、荨麻疹和低血压。几乎所有的反应都发生在用药后最初10分钟内,严重反应常发生在用紫杉醇后2-3分钟。②骨髓抑制:为主要剂量限制性毒性,表现为中性粒细胞减少,血小板减少较少见,一般在用药后8-10日发生,15-21日恢复。在用推荐剂量时,严重的中性粒细胞减少（＜0.5×109/L)见于47%的病人,持续时间一般少于5日。整个疗程的发热发生率约为19%,只有5%的病人血小板计数低于50×109/L,贫血(Hb＜110g/L）则
6、见于90%的病人。值得注意的是,应用G-CSF可降低骨髓抑制发生率。紫杉醇的不良反应③神经毒性:周围神经病变表现为轻度麻木及感觉异常。此外,尚可发生以闪光暗点为特征的视神经障碍。紫杉醇剂量>170mg/m2时,治疗2-5日后会发生瞬间肌痛；剂量＞250mg/m2,且与DDP配伍时多有肌病发生。④心血管毒性:可有低血压和无症状的短时间心动过缓,后者发生率约29%。ECG异常见于30%病例。⑤关节痛及肌肉痛:见于55%病例,累计手臂和腿的关节,其症状轻微,常出现与用药后的2-3日内,数日内恢复。其发生率和严重性成明显剂量依赖性,且在接受G-CSF的病人中更为
7、常见。紫杉醇的不良反应⑥胃肠道反应:恶心和呕吐、腹泻和粘膜炎的发生率分别为59%、43%和39%,一般为轻至中度。⑦肝脏毒性:表现为胆红素、AKP、AST和ALT升高,与紫杉醇剂量相关。⑧脱发:可见于80%以上病例,且随着累积治疗,经常有全身体毛的脱落。⑨输注药物的静脉周围和药物外渗局部,偶尔有局部炎症反应,既往照射野可能有炎症性皮肤反应。国外I期和Ⅱ期临床试验报道,中性粒细胞减少是紫杉醇主要的剂量限制性毒性。当紫杉醇剂量达到200-250mg/m2时,中性粒细胞绝对数(ANC)通常低于500/mm3,需要G-CSF支持治疗。在没有血细胞生长因子支持的情
8、况下,紫杉醇的最大耐受剂量为175-200mg/m2。早期应用紫杉醇所遇的最严重
