leigh综合征的临床和分子遗传学研究进展

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1、万方数据第7卷第2期2005年4月中国当代儿科杂志ChinJCoⅡtempPediatrV01．7No．2Apr．2005Le远h综合征的临床和分子遗传学研究进展孙芳1，戚豫2，王丽1综述杨艳玲1审校(北京大学第一医院1．儿科；2．中心实验室北京100034)[中图分类号]R394[文献标识码]A[文章编号]1008．8830(2005)02。0186．04Lei曲综合征又称亚急性坏死性脑脊髓病，是线粒体病中的常见类型，因线粒体能量产生障碍导致中枢神经系统进行性退行性损害。自1951年英国神经科学家Le唔h首次报告以来，国内外在本症的

2、病因、发病机制、临床诊断与治疗，以及分子遗传学方面逐渐有了新的认识¨。1。1病因与发病机制Leigh综合征病因复杂(图1)，基本原因为线粒体呼吸链功能异常导致氧化磷酸化障碍，ATP产生减少。因此，能量需求越高的组织和器官受损越重，如：中枢神经系统、骨骼肌和心脏⋯3，4I。病因缺陷所占比例(％)mtDNA突变丙酮酸脱氢酶复合物I复合物IV(C0x)缺陷复合物II+其它1810191439临床表现所占比例(％)眼球活动异常呼吸障碍肌张力低下锥体束损害运动障碍进食障碍易疲劳易感染小脑损害智力损害惊厥锥体外系损害心肌损害听力损害ATP产生障碍

3、细胞及组织损害神经肌肉损害中枢神经损害末梢神经损害心肌损害肾损害营养障碍代谢性酸中毒肝损害图1LeiglI综合征的病因、发病机制与临床表现·综述·线粒体呼吸链由5种酶复合物组成(复合物I，II，III，IV，V)。迄今已发现多种酶缺陷可导致Lei曲综合征(表1)，其中以呼吸链复合物I和IV缺陷最多见一。j。除了复合物II全部由核基因(nuclearDNA，nDNA)编码之外，其余复合物均由线粒体基因(mitochon商alDNA，mtDNA)和nDNA共同编码。因此，本症有3种遗传方式：约20％为母系遗传，为mtDNA突变所致；80％

4、为常染色体隐性遗传和x连锁遗传，通过nDNA突变遗传H曲o；此外，尚有少数为mtDNA拷贝丢失所致H’6’“。表1导致Leigh综合征的酶缺陷与基因突变核基因突变复合物I复合物II复合物IV丙酮酸代谢障碍州DUj’P1NDUFS4NDUF目NDUFsssDHALRPPRCSURFlSC02丙酮酸羧化酶丙酮酸脱氢酶复合物El。ElBE2E3mtDNA缺失线粒体2临床研究现状2．1病理大脑外观常无明显异常，偶尔在壳核或中脑导[收稿日期]2004—10一16；[修回日期]2005一02—15[作者简介]孙芳，(1979一)，女，硕士在读，主

5、攻方向：小儿神经遗传疾病。·186·343Ⅶ州啊Ⅶ邮邮科Ⅻ¨l51l52921一一一～他∞田矾鼹鲐卯"∞卯弘拼他，万方数据第7卷第2期2005年4月中国当代儿科杂志ChinJC∞tempPediatrV01．7No．2Apr．2005水管周围可见灰黄色色素沉着，主要病理特点为基底节、被盖部灰质、脑干、小脑、脊髓后柱对称性局灶性坏死，呈海绵状腔样空腔，其中神经元消失，脱髓鞘改变，血管增生坏死[1'3

6、。神经肌肉活检可见脱髓鞘样改变，少数病例可见破碎样红纤维和线粒体包涵体，肌膜下或肌束间大量线粒体增生[1，3’4

7、，免疫组化分析少数病例可

8、见细胞色素c氧化酶(cyto—chromeCoxidase，COX)缺乏¨’4’“。2．2临床表现Lei曲综合征男性多于女性，临床表现复杂(见图1)，根据起病年龄的不同，可分为新生儿型、经典婴儿型、少年型及成人型¨’4I。新生儿型主要表现为喂养困难、生长发育停滞、惊厥、肌张力低下、呼吸异常，早期死亡率极高。经典婴儿型常于l岁以内起病，发病前精神运动发育多正常，主要表现为进行性精神运动倒退、无力、共济失调、惊厥、喂养困难、呕吐、视力听力减退、眼球运动障碍及其它颅神经损害，阵发性中枢性呼吸功能障碍为本症的另一特征。部分病例周围神经和脊髓受

9、损，腱反射消失，肌肉无力。起病后进展迅速，多于2岁内死亡。少年型较少见，常为隐匿起病，或因发热、疲劳、饥饿等刺激诱发发病，逐渐出现痉挛性截瘫、共济失调、运动不耐受、心肌损害、眼震、斜视、视力下降及帕金森样表现，常经过一段静止期后突然恶化，晚期以呼吸困难为主¨’3'4l。成人型则十分罕见。2．3诊断既往本症的确诊多需依靠死后神经病理学检查，随着临床经验积累和诊断技术的提高，近年来，许多患儿在生前得到了诊断¨’瓦9

10、。2．3．1一般生化检查多数病例血、尿、脑脊液中乳酸、丙酮酸明显增高，以脑脊液乳酸、丙酮酸的增高更为显著。血液、脑脊液氨基酸

11、分析可见丙氨酸增高¨’3’10J。血气分析可见代谢性酸中毒，阴离子间隙增大。部分患儿伴随血氨增高、低血糖、心肌酶谱异常、肉碱缺乏¨'3’引。2．3．2影像学检查多数病例脑CT，MRI扫描可见脑基底节、脑干、脊髓对称性损害