惊恐障碍的分子遗传学研究进展

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1、惊恐障碍的分子遗传学研究进展关键词：惊恐障碍基因　　提要惊恐障碍病因可能与经典神经递质GABA、5-HT、DA、Ach及神经肽CCK等功能异常有关，本文对近有关惊恐障碍患者的GABA、5-HT、DA、Ach及CCK受体基因的研究作一综述。　　关键词惊恐障碍；基因　　惊恐障碍是一种反复发作的严重焦虑。目前解释其病因机制的假说很多，神经生化方面的假说包括经典神经递质类GABA、5-HT、DA和Ach等功能异常假说，以及神经肽类CCK与DA平衡失调假说等。遗传因素在惊恐障碍的发生中也可能起一定的作用，因为在对

2、人灶族系的调查中发现，焦虑症患者的近亲中，本病发生率为15%，是一般居民的3倍[1]；对双生子的调查中发现，单卵双生子的同病率为50%，焦虑素质为65%，而双卵双生子同病率仅4%，焦虑素质仅13%[1]；这些研究表明惊恐障碍具有明显的遗传倾向，其病因至少部分是出在基因上。　　随着分子遗传学技术的发展，近年在基因水平对惊恐障碍病因的探讨进行了不少研究。　　一、惊恐障碍与GABAA受体基因　　γ-氨基丁酸（GABA）受体分为GABAA和GABAB两种亚型。GABAA亚型受体与氯通值、安定受体组成一个复合体，

3、该复合体是由α、β、γ、δ亚基组成的一种四聚体，门控着氯通值。α亚基上有安定结合点；β亚基上有GABA结合点；γ亚基本身不能和苯二氮卓类或GABA结合，但它是寡聚受体与苯二氮卓类高亲和时所必需的；δ亚基上则没有结合位点，其功能尚不清。α、β、γ、δ亚基的肽链都是4次跨越细胞膜的结构[2，3]。　　GABAA受体一氯通道一安定受体复合体在抗焦虑中起着重要的作用；GABAA受体与氯通道偶联，门控着氯通道，GABAA受体激动剂（如GABA）可激活GABAA受体，打开氯通道，使细胞外CI-内流、氯导增加，引起突

4、触后膜超极化，产生对神经元的抑制效应，因此呆产生抗焦虑作用；苯二氮类抗焦虑药（如安定等）作用于安定受体，可使GABAA受体上调，进而使GABAA受体对GABA的亲和性增加、与GABA的结合增多，从而使GABAA受体打开氯通道的频率增加，增强GABA的突触后抑制效应，呈现抗焦虑效果；巴比妥类药直接作用于氯通道，使氯通道打开的时间延长，也具有抗焦虑作用。总之，GABAA受体激动剂、安定受体激动剂和巴比妥类药物，由于它们分别作用于GABAA受体、安定受体和氯通道，均具有抗焦虑作用。反之，致焦肽（diazepa

5、mbindinginhibitor，DBI）是一种内源性的安定结合抑制剂，可使GABAA受体下调，使GABAA与配基的结合减少，可引起焦虑；β-carbolin与安定受体结合，减弱GABA的作用，也可引起焦虑；印防已毒素可使氯通道关闭，拮抗GABA的作用，可引起惊厥。所以，GABAA受体—氯通道—安定受体复合体在焦虑的发生和治疗中均起着十分重要的作用[2]。　　GABAA受体—氯通道—安定受体复合体的亚基具有极大的多态性，人类GAGAA受体复合体亚基共有13个变异体，其中α亚基有7种变异体（α1～α7）

6、，β亚基有3种变异体（β1～β3），γ亚基有2种变异体（γ1～γ2），而δ亚基目前尚未发现有变异体[3]。有假说认为惊恐障碍的易感性及药物治疗的反应性与GAGAA受体复合体亚基变异体的不同有关，而由于每个亚基变异体都是由一个唯一的基因编码、由其相应的mRNA所转录，所以该假说进一步认为惊恐障碍的易感性及药物治疗的反应性与GAGAA受体复合体基因多态性、mRNA水平有关。Tanay（1996）[4]研究发现，分别给鼠慢性投以抗惊恐药丙米嗪、苯乙肼、甲唑安定可改变脑干GABAA受体复合体α1、β2、γ2亚基

7、mRNA的水平，进而使特异性GABAA受体复合体的亚基表达改变，而这些基因表达的改变又不同于那些由非抗惊恐的抗焦虑药（布斯哌隆）所产生的改变，这有力支持了上述假说。Cro两种亚型，N型Ach受体（nicotinicacetylcholinereceptor,CHRN）在中枢神经系统分布十分广泛，在大脑皮质层、边缘系统的海马、杏仁核、纹状体都有分布。CHRN受体由四种亚基因组成，亚基分别命名为α、β、γ、δ，每个亚基是一个分子量约55kD的跨膜糖蛋白，它们按α2βγδ比例组成CHRN受体，总分子量约275

8、kD；5个亚基呈五边形排列，共同围成CHRN受体的离子通道壁，总体呈不对称的哑铃状，每个CHRN受体胞外侧均有两个Ach结合位点，位于两个α亚基的第192和193位的半胶氨酸残基上，它们具有识别和结合Ach的能力；当Ach离子（主要是Na+）通过离子通道进入细胞内，突触后膜发生电位变化，产生生理效应[3]。　　组成CHRN受体的亚基具有多种变异体[3]，其中α亚基具有6种变异体（α2～α7），β亚基具有3种变异体（β2～β4），这些变异体可