惊恐障碍相关cck系统基因多态性研究进展

《惊恐障碍相关cck系统基因多态性研究进展》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在应用文档-天天文库。

1、惊恐障碍相关CCK系统基因多态性研究进展【关键词】惊恐障碍；CCK受体；基因多态　　遗传学研究发现惊恐障碍具有家族聚集性，神经生化研究证实中脑皮层的DA能系统与胆囊收缩素受体（CCKB）共存于S内，经安定药长期治疗后，中脑DA神经元CCKmRNA的表达量明显升高。本文综述了惊恐障碍相关CCK亚型，CCK及其受体基因多态性近年来进展。　　　　惊恐障碍（panicdisorder,PD）是以反复出现显著的心悸，出汗，震颤等植物神经症状，伴以强烈的濒死感或失控感，害怕产生不幸后果的惊恐发作为特征的一种急性焦虑障碍［1］。意外发现低剂量CCK4（Cholecystokininte

2、trapeptide）能诱发PD患者发作，而正常人需要较高剂量，提示大脑中广泛分布的CCK神经元及其分布一致CCKB受体可能包含在人类PD的病理生理机制中；由此CKKB受体基因自然成为PD的候选基因；其中惊恐障碍，精神分裂症及焦虑障碍研究较多。　　1CCK前体、CCK与PD　　　　有证据表明PD患病者中CCK神经递质系统发挥着重要作用。人类大脑中CCK分布广泛，在皮质，基底节，杏仁核，下丘脑中含量最高，海马及脑干含量次之，小脑和脊髓含量最低。CCK首先在细胞体合成前体（PreproCCK），其活性片段包括CCK58，CCK39，CCK33，CCK12，CCK8，CCK4等

3、，合成后储存于突触前囊泡，以胞裂外排放方式释放；S中CCK8最多，占60～70%，且80%CCK为CCK58的降解产物，大多数CCK产物羧基末端结构相似，第7位上酪氨酸以硫化形式存在以保持与相应受体的亲和力和生物活性。尽管CCK4可诱发PD，而且脑脊液和淋巴细胞CCK浓度较正常对照水平低，没有治疗的PD患者较已经治疗的PD患者，包括抑郁症和精神分裂症有明显增高的淋巴细胞内CCK4介导的细胞内Ca2+动员；但有学者在研究其前体（PreproCCK）基因多态性是没有发现与PD相关联。　　2CCK能神经系统与PD　　2.1CCK受体脑内分布，亚型和功能研究大鼠发现CCK受体与C

4、CK神经元分布基本一致，大脑皮质，纹状体最多，下丘脑，海马次之，而小脑内几乎没有。根据功能及受体分子克隆将CCKB受体分为CCKA受体及CCKB受体两种亚型，因为前者主要分布于外周组织，在消化系统主要是通过CCKA而发挥作用；后者则广泛分布于中枢神经组织，后者是精神疾病研究重点，CCKDA共存的神经末梢分布到伏隔核后内侧区，且富含CCKB；推测该区CCK通过激活CCKB受体加强DA的功能，而前区则通过CCK与CCKB受体结合抑制DA的功能，从而调节情绪反应及情感表达。有人研究发现CCK预防谷氨酸所致的神经毒性作用是通过CCKB抑制NMDA引起的NO形成而产生，另外还与吗啡

5、的镇痛作用相关；近年还发现同时CCKB参与肿瘤生长，心血管，呼吸，学习，记忆，睡眠等活动［2］。　　2.2PD相关CCK能系统的实验根据首先CCK大量存在于同人类情感表达，情绪体验和焦虑有关的脑区边缘系统。其次，CCK常与经典的神经递质系统或多态共存，如：与DA能及YGABA能等神经元共存，前者参与人的行为反应，后者参与苯二氮卓类抗焦虑剂的病理生理作用机制。　　　　多数依据多来自于动物实验（老鼠跑X迷宫），当然在人CCK诱发PD早已众所周知；先应用CCK受体的选择性或非选择性激动剂制作出现焦虑反应的老鼠模型，最后在应用拮抗剂抗焦虑。首先不同的CCK片段对CCKA受体和CC

6、KB受体结合具有选择性，CCKA受体对羧基端第7位上硫化型CCK亲和力高，如：CCK58，CCK33，CCK39，CCK8；而CCKB受体无论对羧基端6位或7位硫化型CCK类多态都有较高亲和力。　　　　常见用于动物试验的CCKA受体选择性激动剂有caerulEin,A71378等。选择性拮抗剂：MK329（L364，718）；PD140，548；SR27897；CR1409等；非选择性拮抗剂：proglumide,benzetrip等；CCKB受体非选择性激动剂有五肽胃泌素pentagastrin，选择性拮抗剂：CI998（PD134308）和L365，260；非选择性拮

7、抗剂同CCKA受体相同。　　　　SinghL等研究老鼠X迷宫试验发现静脉注射CCKA受体选择性激动剂caerulEIn或CCKB受体非选择性激动剂pentagastrin后，可以增加剂量-依赖性大鼠的焦虑水平，而CCKB受体选择性拮抗剂CI998（PD134308）和L365，260对焦虑大鼠有抗焦虑作用，且CI998（PD134308）仅对CCKB受体所致焦虑有拮抗作用［3］。　　2.3PD相关CCKB受体基因多态性候选基因研究策略仍是近年较为流行的手段，以下作一简述，当然不一致的意见较多。越来越多的动物试验发现焦虑障碍病理