adiponectin对细胞糖代谢影响及其重组腺相关病毒载体构建

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1、中山大学博士学位论文Adipoaectin对细胞糖代谢的影响及其重组腺相关病毒载体的构建中文摘要Adiponectin对细胞糖代谢的影响及其重组腺相关病毒载体的构建专业：内分泌与代谢病学博士生：张淼导师：傅祖植教授摘要近年的研究表明，脂肪组织不仅是储存和释放能量的场所，也是功能活跃的内分泌器官。在代谢状态改变及接受外来信号刺激时分泌多种活性肽，如TNFc￡，leptin，IL一6，MCP-l，resistin，adipsin，ASP，adiponectin等，在局部和全身水平发挥作用。Adiponectin(2Z名Acfp30，AdipoQ，apM-1，GBP28，暂

2、译为脂联素)是仅由脂肪组织分泌的蛋白质，分子量约28．30kDa。小鼠adiponectin基因由Scherer等于1995年首先克隆。Adiponectin在人血浆中含量丰富，约占血浆蛋白总量o01％。Adiponectin的合成和分泌受到与参与调节机体代谢的有关因子的影响。与胰岛素抵抗产生有关的TNFa，IL一6，地塞米松，以及13l肾上腺能受体激动剂均抑制adiponectin的表达；而胰岛素增敏剂TZDs则增加adiponectin的表达和分泌，并可拮抗"盯a的抑制效应。Adiponectin的受体有两种亚型，AdipoRl和AdipoR2，二者分别主要在骨骼

3、肌和肝脏表达。2001年8月的NatureMedicine上连续刊登2篇文章，Yamauchi等及Combs等分别报道，重组adiponectin能同时改善肥胖和脂肪营养不良小鼠的胰岛素敏感性，降低l型及2型糖尿病模型小鼠的血糖，提示adiponectin有作为胰岛素抵抗和2型糖尿病防治新手段的前景，引起了人们的极大关注。尽管adiponectin只由脂肪组织分泌，肥胖及2型糖尿病患者的循环adiponectin水平却明显降低。Pima印第安人从正常糖耐量一糖耐量减低一2型糖尿病人群，其循环adiponectin水平逐渐降低。对猕猴的纵向研究显示，在猕猴肥胖的早期，其

4、血adiponectin水平就已降低，并随着胰岛素抵抗的恶化进一步降中山犬学博士学位论文Adiponectin对细胞糖代谢的影响及其重组腺相关病毒载体的构建中文摘要低。提示adiponectin与胰岛素抵抗的发生之间有密切的联系。Adiportectin基园缺乏的纯合子小鼠(adipo一／一)，表现出中度的胰岛素抵抗和轻度的糖耐量减低，在高糖／高脂饮食诱导下则出现严重的胰岛素抵抗。反之，adiponectin蛋白表达增加的转基因小鼠则表现出胰岛素敏感性的显著改善，这些均证实adiponectin具有拈抗胰岛素抵抗的保护作用。Adiponectin改善胰岛素敏感性的机制

5、，及其对机体糖、脂代谢的影响已成为目前研究的热点。尽管adiponectin的生理作用尚不明，对重组adiponectin蛋白(简称tad)及其羧基端球状段(简称gad)的药理作用已有不少研究。Fmebis等首先报道原核表达的重组小鼠gad片段，能促进骨骼肌对游离脂肪酸(FFA)的氧化，加速循环中FFA的清除，拮抗高N'／高糖喂养小鼠的体重增加。Yamauchi等的进一步研究表明，无论是肥胖，还是脂肪营养不良所致的高血糖和高胰岛素血症，均能被给予重组adiponectin(rad)及gad所改善。Berg等采用真核表达系统的rad，得到类似的结果，表现为rad能在不刺

6、激胰岛索分泌增加的情况下，降低NOD及ob／ob小鼠的血糖。Berg等认为，rad并不影响外周组织对葡萄糖的摄取，而主要是通过增强胰岛素对肝细胞葡萄糖输出的抑制，使亚生理浓度的胰岛素也同样能抑制肝糖输出。随后，Wang等的研究也证实真核表达的tad，能增强亚生理浓度的胰岛素对大鼠肝细胞糖异生的抑制效应，而原核表达的rad无此效应。对adiponectin与胰岛素敏感性的关系，也有研究得出不同结论。Ma等报道，耩凶敲除的adipo(．／一)小鼠胰岛素敏感性和糖耐量与adipo(+／+)d,鼠相比并无明显的改变，在高脂喂养7个月后亦未见差异。尽管尚存争议，大部分研究结果倾

7、向于adiponectm有益于胰岛素敏感性和脂质代谢；此外不少研究提示adiponectin拮抗动脉粥样硬化，在肥胖及2型糖尿病患者尚未发现对adiponectin的抵抗，由于这些优点，对adiponectin的研究越加广泛和深入。本课题拟通过实验研究探讨adiponectin改善胰岛素敏感性的细胞机制，并构建adiponectin重组腺相关病毒载体，为下一步的研究工作奠定基础。研究内容分为三部分：1．转染adiponectin基因对C2C12肌细胞糖原合成和葡萄糖氧化的影响；中L“大学博士学位论文Adiponeetm对细胞糖代谢的影响及其重组腺相关