ae2介导胃泌素抑制胃癌细胞增殖的研究

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1、土厣交通戈訾SHANGHAIjiAoTONGUNIVERSITY博士学位论文AE2介导胃泌素抑制胃癌细胞增殖的研究指导教师学科专业研究方向申请学位级别学号王婷傅国辉教授病理学与病理生理学肿瘤的发生、早期诊断和靶向治疗医学博士学位0107109041培养单位上海交通大学医学院答辩日期2013年4月19日本课题获国家自然科学基金(编号：N030570697；N030770960)，国家高技术研究发展计划(863计划)(编号：N02008AA022120)和上海市科学技术委员会研究项目(N011JCl406700)资助。j膨交通戈訾SHANGHAIJ啪TONGUNIVERSITYDo

2、CToRALDISSERTATIoNAE2mediatesgastrin—-inducedgrowthsuppressionofgastriccancercellsSupervisorProf．FuGuo-HuiWangTingMajorPathology&PathophysiologyFieldofStudyPathogenesis，EarlyDiagnosisandTargetedTherapyofCancerDegreeDoctorofMedicineStudentID0107109041InstituteDateShanghaiJiaoTongUniversitySch

3、oolofMedicine19April，2013ThisworkwassupportedinpartbytheNationalNaturalScienceFoundationofChina(N030570697；N030770960)，NationalHighTechnologyResearchandDevelopmentProgramofChina(863Program)(N02008AA02Z120)，ShanghaiMunicipalScienceandTechnologyCommissionResearchProject(N011JCl406700)．上海交通大学学位

4、论文原创性声明本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进行研究工作所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体己经发表或撰写过的作品成果。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。学位论文作者签名：弱日期：仞l弓年≯月占Et上海交通大学学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本人授权上海交通大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可

5、以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。保密口，在一年解密后适用本授权书。本学位论文属于不保密囱。(请在以上方框内打“4”)学位论文作者签名：指导教师签名：纱刃日期：为I哆年尹月孚日日期：加哆年钐月占日上海交通大学博士学位论文中文摘要AE2介导胃泌素抑制胃癌细胞增殖的研究摘要阴离子交换蛋白(anionexchanger，AE)家族主要包括AEl、AE2和AE3，介导非Na+依赖的电中性的C1-／HC03-的跨膜转运，其主要功能是调节细胞内pH值(intracellularpH，pHi)，参与碳酸氢盐代谢和调节细胞体积等。AEl主要分布在红细胞膜上；AE2在人体各组

6、织中均有分布，在胃粘膜壁细胞膜上表达尤为丰富，是参与胃酸分泌的不可或缺的膜蛋白；AE3主要表达在心肌、视网膜和脑组织中。AE家族蛋白在其C端结构域同源性大于70％。我们前期研究中已经证实AElC端结构域与p16蛋白在胃癌细胞内相互作用，扣押后者于胞浆内，是诱发胃癌的重要机制。本研究中，我们进一步发现p16也可以与AE2相互作用，导致AE2蛋白不能正确定位在细胞膜上，滞留在胞浆内的AE2易被泛素化降解，使胃癌细胞中AE2蛋白水平降低，细胞碱化，导致碱性环境下Wnt／lB—catenin通路活化，促进胃癌细胞增殖。胃泌素是重要的胃肠激素，主要功能是调节胃酸分泌和营养胃粘膜。我们在之

7、前的研究中已经证明胃泌素通过下调p16启动子活性抑制p16蛋白表达，进而导致AEl蛋白降解，从而发挥抑制胃癌细胞增殖的作用。本研究中，我们发现胃泌素一方面可以通过降低p16蛋白表达，释放AE2蛋白到细胞膜上。另一方面，胃泌素还可以通过转录因子EGRl直接上调AE2启动子活性，增加AE2蛋白表达。胃泌素通过上调AE2蛋白丰度，增强C1-／HC03-转运活性，降低pHi，酸化肿瘤细胞，导致Wnt／13．catenin通路失活，从而发挥其抑制胃癌细胞增殖的作用。综上所述，我们的研究证明胃癌细胞中存