胃泌素通过阻断egr1ae2p-erk抑制结肠癌细胞增殖的研究

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1、上海交通大学博士学位论文胃泌素通过阻断EGR1/AE2/p--ERK抑制结肠癌细胞增殖的研究姓名：宋玲君申请学位级别：博士专业：病理学与病理生理学指导教师：傅国辉20120418上海交通大学博士学位论文中文摘要胃泌素通过阻断EGRl／AE2／p16／p．ERK抑制结肠癌细胞增殖的研究摘要阴离子交换蛋白2(Anionexchanger2，AE2)是一种跨膜蛋白，通过跨上皮介导酸碱转运，调节细胞内pH值和细胞容积。在早期研究中发现，AE2在胃癌中表达降低，在肝癌中表达升高，提示AE2可能与肿瘤的发生存在一定的相关性，且在不同的肿瘤发

2、生过程中可能发挥不同的作用。本研究通过大样本免疫组织化学检测发现，AE2的表达在结肠癌组织中显著高于癌旁组织，统计学分析显示，AE2与肿瘤的恶性度相关。通过24例早期结肠癌患者及33例结肠管状腺癌患者的生存分析发现，结肠癌中AE2的表达预示着更高的恶性度及更差的预后。组织学水平上检测结果还显示，结肠癌中AE2的表达与核增殖抗原Ki67及肿瘤抑制蛋白p16INK4a(p16)的胞浆表达呈正相关。细胞计数检测发现，过表达AE2显著促进结肠癌SWll16细胞的增殖：抑制AE2的表达则显著抑制SWl116细胞的增殖。Wnt／13．cat

3、enin、MAPKs及p16／cyclinD1是公认的与结肠癌发生密切相关的信号通路。为阐明结肠癌细胞中AE2促进细胞增殖的分子机制，我们在结肠癌SWl116细胞中过表达AE2，并对以上三条结肠癌相关信号通路进行了检测。结果发现，在结肠癌细胞中，AE2过表达不影响13-catenin的表达水平和定位，但能显著上调p16与p-ERK蛋白的表达水平。AE2通过与p16在胞浆中直接相互作用，促进ERK磷酸化，上调cydinD1的表达，进而促进细胞增殖。进一步研究发现，转录因子EGRl是AE2表达上调的基础。胃泌素(Gastrin)是重

4、要的胃肠激素。我们发现，胃泌素以受体依赖方式抑制结肠癌细胞中EGRl的表达，下调AE2和p16，阻碍ERK磷酸化，进而抑制结肠癌细胞的增殖。本研究一方面揭示了AE2是结肠癌重要的分子标志物，另一方面阐述了上海交通大学博士学位论文中文摘要胃泌素通过阻断EGRl／AE2／p16／p—ERK通路有效地抑制结肠癌细胞的增殖，为预防和治疗结肠癌提供了新思路。关键词：阴离子交换蛋白2，p16，ERK，EGRl，胃泌素GASTRINSUPPRESSESPROLIFERATIoNOFCOLONICCANCERCELLSTHRoUGHBLoCKl

5、NGEGRl／AE2／P16／P．ERKSIGNALINGPATHWAYABSTRACTAnionexchanger2(AE2)isaplasmamembraneproteinthatregulatesintracellularpHandcellvolumethroughtransepithelialacid-basetransport．PreviousstudieshavedemonstratedthattheAE2wasdecreasedingastriccancerandincreasedinhepatocellularc

6、arcinoma．ThissuggestedthattheAE2wasrelatedtocarcinogenesisanditplaysdifferentrolesindifferenttypesoftumor．WenowreportthatAE2wasover-expressedincoloniccancertissuescomparedwith删acentcancertissues．StatisticalanalysisshowedthatAE2wascorrelatedwithmalignancyofthecolonicc

7、ancer．Survivalanalysisin24patientswithcoloniccancerinearlystageor33patientswithtubularadenocarcinomademonstratedthatexpressionofAE2wascorrelatedwithpoordifferentiationandprognosis．StatisticalanalysisshowedthatAE2expressionincoloniccancertissueswascorrelatedwithexpres

8、sionofthenuclearproliferationmarkerKi67orcytoplasmicdistributionoftumorsuppressorpl6INK4a(pl6)．CellproliferationassayshowedthatAE2r