吲哚并喹啉硼酸衍生物及全甲基化neolamellarin a类似物的设计、合成与活性评价

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1、万方数据吣V帆2哪§呲0删洲0帆5眦5帆7帅吲哚并喹啉硼酸衍生物及全甲基化NeolamellarinA类似物的设计、合成与生物活性研究学位论文完成日期：2竺!i!￡!坌2指导教师签字：至豳拉答辩委员会成员签字：，，，纠心釜万方数据谨以此论文献给我的导师、家人和朋友们尹瑞娟万方数据独创声明本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。据我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含未获得——或其他教育机构的学位或证书使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均己在论文中作了明确的说明并表示谢意。学

2、位黻储龋孕粥签字吼M产厂月夕u日学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘，允许论文被查阅和借阅。本人授权学校可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。同时授权中国科学技术信息研究所将本学位论文收录到《中国学位论文全文数据库》，并通过网络向社会公众提供信息服务。(保密的学位论文在解密后适用本授权书)学位论文作者签名：尹许嫡导师签字：≥1荡签字日期：小13年厂月3b日签字日期：3qK年厂月如日万方数据吲哚并喹啉硼酸衍生物及全甲基化Neo

3、lamellarinA类似物的设计、合成与活性研究摘要生物碱广泛存在于植物、动物、微生物中，是一类重要的活性化合物。近年来，海洋来源的生物碱由于新颖的化学结构和独特的生物活性，引起药物化学家的广泛关注。对天然来源的生物碱进行结构改造从而获得活性更优、毒性更小、易于大量生产的化合物一直是药物研究的热点。因此，本论文中选择了一种来源于陆生植物白叶藤具有广泛生物活性的吲哚并喹啉生物碱和一种来源于海洋动物海绵具有新颖吡咯类骨架的生物碱NeolamellarinA进行结构改造和活性研究。有机硼酸化合物具有的特殊性质使其在药物研究开发中占有重要的地位，一个成功的例子就是已经上市的用于治疗多发性骨髓

4、瘤的有机硼酸化合物硼替佐米，该化合物中的硼酸基团具有路易斯酸性，可以与蛋白酶相结合并抑制其活性。此外有机硼酸化合物被研究作为糖的识别传感器以及识别肿瘤细胞表面的特异性糖链，如sLex。这是由于硼酸基团能与糖的顺式邻二醇羟基结合形成五元或六元硼酸酯。因此硼酸基团作为药效团有着丰富的理论基础。本论文中首先用硼酸基团对有抗肿瘤活性的吲哚并喹啉生物碱进行结构修饰，并研究了吲哚并喹啉硼酸衍生物的细胞毒活性、细胞定位以及抗病毒活性。此外对吡咯类海洋生物碱NeolamellarinA的全甲基化产物进行结构改造和生物活性研究。本论文以吲哚并喹啉生物碱为母体化合物，用苯硼酸对其进行结构修饰，设计、合成了

5、四个系列的结构新颖的Quindoline硼酸衍生物及没有带硼酸基团的对照化合物共56个，其中新化合物52个，均经核磁共振(1HNMR和13CNMR)和质谱(HRMS)结构验证。对所合成的吲哚并喹啉衍生物进行了体外抗肿瘤活性测试，对人结肠癌细胞HT29和HCTll6细胞株以及人肺癌细胞株A549和H1299细胞株的初步活性测试发现，细胞毒活性IC50值小于5txM的化合物有15个(H1299)、17个(A549)、29个(HT29)、34个(HCTll6)，其中小于1“M的化合物有3个(H1299)、8个(HT29)、万方数据6个(HCTl16)；其中有几个吲哚并喹啉硼酸衍生物具有良好的

6、细胞毒活性：B．5b、B一5d作用于HT29的IC50分别为0．7、O．8肛M；D—ld的ICso为0．9rtM(HT29)、1．2lxM(A549)；C-3h的ICso为1．6洲(HCTll6)。对所合成的化合物在人结肠癌细胞HT29和人肺癌细胞A549细胞株上进行了荧光共聚焦细胞定位研究，发现用硼酸基团对吲哚并喹啉进行修饰可以改变母体化合物在细胞上的定位情况；硼酸修饰的化合物主要定位在细胞膜上；而未经硼酸修饰的母体化合物主要定位在细胞核及其周围。并且发现分子中的硼酸基团与细胞膜相结合，使得被修饰的母体化合物进入细胞内以及作用于细胞核的量减少，细胞毒活性降低；且分子中硼酸基团越多与细

7、胞膜的结合越强，化合物进入细胞和作用于细胞核的量越少，细胞毒活性越低。对所合成的无硼酸修饰的化合物B．1a、单硼酸修饰的化合物B-3a、B．4a，双硼酸修饰的化合物D．1c、D．1e进行了体外抗病毒活性研究，对流感病毒致MDCK细胞株病变的初步活性测试表明，B．3a、B一4a、D-lc、D．1e在10lxM浓度下对病毒的抑制率分别为59．7％、48．1％、72．4％、42．3％。．本论文以P．糖蛋白(permeabilityglycoprote