全甲基化ningalin b类似物的设计合成及抗肿瘤mdr活性评价

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1、谨以此论文献给我敬爱的导师和所有关心我的人---------金文彬全甲基化NingalinB类似物的设计合成及抗肿瘤MDR活性评价学位论文答辩日期：指导教师签字：答辩委员会成员签字：独创声明本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。据我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含未获得（注：如没有其他需要特别声明的，本栏可空）或其他教育机构的学位或证书使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢

2、意。学位论文作者签名：签字日期：年月日---------------------------------------------------------------------学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，并同意以下事项：1、学校有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘，允许论文被查阅和借阅。2、学校可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。同时授权清华大学―中国学术期刊(光盘版)电子杂志社‖用于

3、出版和编入CNKI《中国知识资源总库》，授权中国科学技术信息研究所将本学位论文收录到《中国学位论文全文数据库》。（保密的学位论文在解密后适用本授权书）学位论文作者签名：导师签字：签字日期：年月日签字日期：年月日全甲基化NingalinB类似物的设计合成及抗肿瘤MDR活性评价摘要肿瘤细胞的多药耐药（MultidrugResistance,MDR）是使肿瘤化疗面临巨大挑战，它是指肿瘤细胞对一种抗肿瘤药物产生耐药性，那么对其它未接触过的、结构和功能完全不同的抗肿瘤药物也会产生交叉耐药的一种现象。肿瘤MDR的产生机制复杂，目前尚

4、未完全清楚，其中研究最为深入的是位于细胞膜上的具有药物外排作用的ABC（ATP-bindingcassette）超家族蛋白的过表达，包括P糖蛋白(P-Glycoprotein,P-gp)、乳腺癌耐药蛋白(breastcancerresistanceprotein,BCRP)和多药耐药相关蛋白(multidrugresistance-associatedprotein,MRP)等。其中P-糖蛋白是三种跨膜转运蛋白中研究最为深入的药物外排泵。通过高通量筛选和活性化合物的结构改造等方法发现了多种P-gp抑制剂，基于年代学的发展

5、和药物选择性及其逆转活性大小，P-gp抑制剂大致分为三代。已经用于临床的包括第一代维拉帕米和第二代环孢素A衍生物PSC-833等药物，第三代抑制剂有tariquidar(XR9576),zosuquidar(LY335979),laniquidar(R101933),和OC144-093(ONT-093)等，它们克服了一、二代逆转活性低和毒副作用大等缺点，显示了良好的开发前景，目前ONT-093和XR-0576已经进入三期临床。关于MDR逆转剂的研究已有几十年，目前可供临床研究P-gp抑制剂仍不多。因此，寻找低毒、高效的

6、MDR逆转剂为人们研究的热点问题。本课题组对黄酮类化合物如：EGCG、槲皮素、二氢杨梅素进行结构优化和改造得到了许多高效、低毒、特异性强的P-gp抑制剂；还合成了一系列海洋吡咯类生物碱NingalinB的全甲基化类似物，其中1μM的化合物6能够高效的逆转P-gp过表达人体乳腺癌细胞株MDA435/LCC6对紫杉醇的耐药，其相对逆转倍数RF值分别达到18.4倍，高于经典的MDR逆转剂维拉帕米的3.3倍。本论文以P-gp介导的肿瘤MDR机制为基础，结合氢键受体原理，并在已有的课题研究成果基础上，由此我们设计并合成了22个全新

7、的全甲基化NingalinB的类似物，并都经过了结构表征和活性测试。其中1.0μM浓度的化合物17、I18、20、35、36、37和38能够逆转LCC6MDR细胞对紫杉醇的耐药，其逆转倍数RF值分别为18.0、13.2、12.7、42.7、10.4、42.7和16.8倍，高于阳性对照组维拉帕米的4.5倍。细胞毒试验表明7个化合物均无明显细胞毒性，证明为低毒、高效的MDR逆转剂。通过对化合物结构和活性结果的分析，进一步阐明了化合物与P-gp抑制活性之间的构效关系。这对下一步研究并开发出新型的高效、低毒、且特异性高的抗肿瘤多

8、药耐药逆转剂提供了参考。关键词：多药耐药、NingalinB、P-糖蛋白抑制剂IIDesign,SynthesisandActivityEvaluationofPermethylNingalinBAnaloguesasP-gpInhibitorsAbstractThedevelopmentofmultidrugres