甲基化儿茶素衍生物的设计合成及抗肿瘤多药耐药活性研究

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1、ｍｏｃｅａｎｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆｃｈｉｎａ硕±学位论文ＭＡＳＴＥ民ＤＩＳＳＥＲＴＡＴＩＯＮ甲基化儿茶素巧生物的设计合成及论文题目：抗肿瘤多药耐药活性谭驾ＤｅｓｔｏｎｉｎＳｎｔｈｅｓｉｓａｎｄＡｃｔｉｖｉｔＥｖａｌｕａｉｏｆＭｅｔｈｌａｔｅｄＣａｔｅｃｈｉｎｇ，ｙｙｙ－ＭＤＲｅｒｉｖａｔｉｖｅｓａｓＡｎｔｉＡｃｉｖｉ英文题ｔｔｙ目李福星作者：￣￣万升标教授指导教师；全瞧业学位学位类别：制药工程专业名称：脯合成化

2、学研究施＿Ｂ—－．１，谨ｗ此论文献给我敬爱的导师和所有帮助我的人李福星甲基化儿茶素巧生物的设计合成及抗肿瘤多药耐药活性硏究日期９．方文学位论文答辩：＞矿＿＿＇指导教师签字：答辩委员会成员签字：独倒声明本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导Ｆ进行的研究工作及取得的研究成果。据我所知，除了文中特别加Ｗ标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人己经发表或撰写过的研究成果，也不包含未获得（泮：如巧有其化需要特别声明的．本可卒）或其化教育执．构的举仿或证书化

3、用过的材料一。与我同工作的同志对本研究所做的任何贡献均己在论文中作了明确的说明并表示谢意。学位论文作者签名：＾＆签字日期：Ｗ少年６月日４＾１／学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，并同意Ｗ下事项：Ｋ学校有权保留并向国家有关部口或机构送交论文的复印件和磁盘，允许论文被査阅和借阅。２、学校可Ｗ将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可Ｌ：Ｊｌ采＂用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。同时授权清华大学中＂围学术期刊（光

4、盘版）电子杂志社用于出版和编入ＣＮＫＩ《中国知识资源总库》，授权中国科学技术信息研究所将本学位论文收录到《中围学位论文全文数据库》。（保密的学位论文在解密后适用本授权书）学位论文作者签名？＾：＾抑导师签字：种巧：年《月曰签字曰期？签字曰期：＞化年＜月曰Ｉ／ｉ甲基化儿茶素衍生物的设计合成及抗肿瘤多药耐药活性硏究摘要一ｔ肿瘤多药耐药（ＭｕｌｔｉｄｒｕｒｅｓｉｓａｎｃｅＭＤＲ）是肿瘤化疗过程中的个巨人挑ｇ，一。产生ＭＤＲ现象的个主要机制是药物外排现象，在己经确认战。

5、到目前为止－－的４８种八８〔入了口也１１山０３８８６１１６超家族外排膜蛋６中，？糖蛋６（口）、（雌）邸多药耐药相关蛋白（ＭＲＰ）和乳腺癌耐药蛋白巧ＣＲＰ）是Ｈ种与ＭＤＲ相关的－跨膜转运蛋白。ＷＰ範点的抑制剂已经发展了Ｈ代，然而郎为，只有极少数低－的抗ＭＤＲ逆转剂被发现毒、高效、特异性抑制Ｐｇｐ，但却没有进入临床应用－的药物。因此，寻找新型低毒、商效、特异性抑制Ｐｇｐ的抑制剂是能否克服肿瘤多药耐药的关键。一本课题组前期对表没食子儿巧素类化合物进行改造，首次合成和评价了系－列甲基化表没食子

6、儿茶素衍生物，８个苗头化合物抑制Ｐｇｐ的ＥＣｓｏ达到一－。１４０．０２８０．０ｎＭ本课题拟对这些抑制剂进步优化，Ｗ便发现有临床应用前景的对Ｐ－ｇｐ特异性抑制的抗肿瘤多药耐药先导化合物。本论文从改变Ｂ环上甲巧基数目－２和Ｃ－３Ｌ义及Ｃ环上、改变Ｃ环的Ｃ手性引入含呢巧连接基团Ｈ个方面来进行化合物的设计合成。设计和合成了４个－－－２Ｒ３Ｒ表儿茶素衍生物，１个２Ｒ３Ｓ表儿茶素衍生物３３Ｒ，个（２Ｒ，表没食子（，）（））巧－儿巧素衍生物，Ｗ及４个（２Ｒ表儿茶素衍生物。为提髙化合物的水洛性，改

7、，）１２善分子的脂水分配系数，为此我们设计并合成了个含呢巧连接基团的儿茶素和表没食子儿茶素类新化合物。所有的２４个全新的化合物均经过核磁共振氨谱。和碳谱验证，部分己完化商分辨质谱和旋光确认生物活性实验测试使用了乳腺癌细胞株ＭＤＡ４３５／ＬＣＣ６Ｗ及耐药细胞株－（ＭＤＡ４３５／ＬＣＣ６ＭＤＲ）进行Ｐｇｐ介导的肿瘤ＭＤＲ逆转活性的研究。其中１．０内Ｖ！浓度的化合物２、３、４、６、７、８、Ｕ能够逆转ＬＣＣ６ＭＤＲ细胞对紫杉巧的財药，其逆转倍数ＲＦ值分别为１０．６、１２．３、１０．９、６

8、２．９、２６．１、４７．４、１２．８和３２．５，远Ｉ高于阳性对照组维拉帕米＝（ＲＦ３．８），对于逆转倍数较高的４、７、１１，测其ＥＣ５０８３３－、１４０、１１ｎ，这表明这些活性化合物是高效的Ｐ值分别为．８．０Ｍ泌抑制剂。关键词－：肿瘤多药巧药；Ｐｇｐ逆转剂；茶多巧ＩＩＤｅｓｉｎＳｎｔｈｅｓｉｓａｎｄＡｃｔｉｖｉｔＥｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆ