甲基化多酚类肿瘤多药耐药抑制剂的设计合成和活性评价

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1、中国海洋大学硕士学位论文甲基化多酚类肿瘤多药耐药抑制剂的设计合成和活性评价姓名：苑建申请学位级别：硕士专业：药物化学指导教师：万升标201206甲基化多酚类肿瘤多药耐药抑制剂的设计合成和活性评价捅斐肿瘤细胞多药耐药(multidrugresistance，MDR)是肿瘤化疗失败的主要原因之一。肿瘤MDR机制有多种，位于肿瘤细胞膜上具有药物外排作用的三种跨膜转运蛋白(P-gp，MRPl和BCRP)的过表达是重要机制之一。P．糖蛋白(P—glycoprotein，P—gp)是三种跨膜转运蛋白中最为重要且研究最为深入的药物外排泵。目前以P—gp为靶点的

2、MDR逆转剂已发展有三代尹第一代逆转剂主要为已用于临床的药物，包括钙离子通道抑制剂维拉帕米、钙调节蛋白抑制剂三氟拉嗪和免疫抑制剂环胞素A等。第一代MDR逆转剂有效剂量大，而高浓度的药物具有毒性，因而限制了其在临床上的使用；第二代为第一代逆转剂的衍生物，包括环胞素A的衍生物PSC833，以维拉帕米为结构基础的S9788，奎尼丁的类似物vX．710等。虽然该类药物逆转活性高且无心血管毒性，但其干扰化疗药物代谢，带来不可预知的毒副作用，因而未能应用于临床。第三代逆转剂有zosuquid甄t撕quid碣ela谢dar等，该类逆转剂为高效、低毒且特异性作用

3、于P-gp的MDR逆转剂，具有良好的开发前景。目前寻找低毒、高效、特异性的MDR逆转剂用于临床成为抗肿瘤研究的热点之一。本课题组多年来从事肿瘤多药耐药领域研究，并且取得一定成果。本论文以P—gp介导的肿瘤MDR机制为基础，结合课题组前期研究成果，设计并合成了EGCG和槲皮素两种结构类似物，并对所合成化合物进行了结构表征和活性测试。本论文共分为以下两部分内容：1．甲基化EGCG类MDR逆转剂的设计、合成与活性分析茶多酚中的主要活性成分EGCG(表没食子儿茶素没食子酸酯，epigallocatechingallate)可逆转P-gp介导的MDR早有报

4、道。研究发现全甲基化的EGCG的MDR逆转活性明显提高。本课题组早期通过对EGCG甲基化修饰和改变C一3位侧链得到了多个高活性的MDR逆转剂。1pM化合物1、2、3和4可逆转P—gp过表达的人乳腺癌耐药细胞株(LCC6MDR)对紫杉醇的耐药，其相对逆转倍数(relativereversalfold，RF)分别为6．9、39．6、16．7和9．8，都高于经典的MDR逆转剂维拉帕米(RF=3．8)，且高于EGCG(RF=1．2)。基于以上研究成果，我们设计并合成了7个甲基化EGCG结构类似物，并对其进行肿瘤细胞MDR逆转活性测试。目前4个化合物已完成

5、了活性测试，活性结果显示化合物13、14、16和21的逆转倍数分别为43．5、49．O、19．3和13．9，都明显高于阳性对照品维拉帕米。细胞毒实验结构表明四个化合物对LCC6，LCC6MDR和L929三种细胞均无细胞毒性(IC50均大于100州)，证明其为低毒、高效的MDR逆转剂。2．甲基化槲皮素类MDR逆转剂的设计、合成与活性分析黄酮类化合物广泛分布于自然界中，具有抗炎、抗病毒、抗癌及抗氧化等生物活性，因而引起科研工作者广泛关注。此外，研究发现黄酮类化合物槲皮素(quercetin)具有肿瘤MDR逆转活性，以槲皮素为先导化合物，寻找低毒、高效

6、的MDR逆转剂成为人们研究的热点。槲皮素具有与EGCG相似的多酚结构，而不同之处主要在于槲皮素C环双键的存在使得A环和C环处于同一平面，EGCG的C环不含有双键因而使其具有立体空间结构。研究报道海洋生物碱NingalinB甲基化产物的MDR逆转活性提高。本课题组前期研究发现NingalinB类似物甲基化后表现出高效的MDR逆转活性。本论文结合NingalinB类似物和EGCG结构改造的成果，设计并合成了14个甲基化槲皮素结构类似物，并对其进行肿瘤MDR逆转活性测试。1．0“M浓度的化合物34能够逆转LcC6MDR细胞对紫杉醇(paclitaXel

7、)的耐药，其逆转倍数为11．2，高于阳性对照组维拉帕米(RF=3．3)。化合物22、23、28、29、31和34可抑制BCRP介导的MDR，1．0“M化合物22、29、31和34可逆转BCRP过表达的胚肾肿瘤细胞株(HEK293瓜2)对托泊替康(topotecan)的耐药，其RF值分别为13．6、11．8、14．7和12．6。1．0“M浓度的化合物22、23、28、31和34与topotecan联合用药于BCRP过表达的乳腺癌细胞株(MCF7．MXl00)时，其逆转倍数分别为20．1、8．3、10．0、9．5和7．6。细胞毒试验表明6个化合物均无

8、明显细胞毒性，证明为低毒、高效的MDR逆转剂。关键词：多药耐药；EGCG：槲皮素；MDR逆转剂Design，SynthesisandAc