新型普美他酚类治疗ad多靶向配体设计、合成和生物活性

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1、後·旦大学博士学位论文学校代码：学号。内部。新型美普他酚类治疗AD的多靶向配体的设计、合成和生物活性院系：专业：姓名：指导教师：导师小组：完成日期：药学院药物化学郑伟仇缀百教授陈海林研究员付伟副教授2009年4月15日10246嘶l1031022氲l呈Design，SynthesisandBioactivityofNovelMeptazinolDerivativesasmulti-target-—directedligandsforthetreatmentofAlzheimer’SDiseasePh．D．CandidateSubmissionDat

2、ebmlSslonWeiZhengProf．Zhui—baiQrOtSeptember,2006May15I2009DepartmentofMedicinalChemistry,SchoolofPharmcyFudanUniversity,138Y'ⅨueyuanRoad，Shanghai，；～女鹫丞蓉游辑。。．．。目录中文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯4AbsCract．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．

3、．．．．．．．．．6缩略语表(Abbreviations)⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯9第一章多靶向配体药物治疗阿尔茨海默病的研究进展⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯111．1治疗AD的社会需求和研究意义⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯111．2AD的多因子发病机制⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯121．3AD的治疗药物研究概述⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯131．3．1疾病修正药物⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯141．3．1．1基于“p淀粉肽假说”的Ap治疗策略⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯141．3．1．2基于“金属离子假说

4、’’的金属离子螯合剂⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯191．3．1．3基于“氧化应激假说”的抗氧剂⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．191．3．1．4基于“炎症假说”的抗炎药⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯201．3．2治标药物⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．：⋯⋯211．3．2．1乙酰胆碱酯酶抑制剂⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．．．⋯。．211．3．2．2NMDA受体拮抗剂⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．．．⋯。241．3．2．3胆碱受体激动剂和调节剂⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．；．⋯。251．3．2．4GABA受体激动剂⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯

5、⋯。261．3．2．5组胺H3受体拮抗剂⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯261．3．2．65．羟色胺受体拮抗剂⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯271．4多靶向配体药物研究治疗AD的意义和最新进展⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯。271．4．1AChE和单氨氧化酶双重抑制剂⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯281．4．2AChE和5．羟色胺转运体双重抑制剂⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯291．4．3AChE和钙离子通道双重抑制剂⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯301．4．4AChE抑制和H3受体拮抗双重作用配体⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．301．4．5基于双位点作用的AChEIs的研究

6、进展⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯。311．5结语和展望⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯。36参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯37第二章美普他酚类配基的MVD分子对接方法的建立⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯492．1分子对接方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯492．2配体小分子与AChE的分子对接研究基础⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯5l2．2．1AChE的结构特征和活性位点⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯。5l2．2．2FlexX和GOLD对AChE体系的分子对接的可靠性评价⋯⋯⋯⋯532．3MVD对AChE体系的分子对接

7、研究⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯552．3．1受体刚性构象下，MVD对接可靠性及相关因素考察⋯⋯⋯⋯⋯562．3．1．1研究方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯。562．3．1．2结果与讨论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯。572．3．2受体柔性对接研究⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．582．3．2．1研究方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯。2．3．2．2结果与讨论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．2．4左旋美普他酚及先导化合物XQ509与TcAChE的结合模式⋯⋯⋯⋯2．4．1左旋美普他酚与TcACh

8、E的结合模式研究⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯2⋯41l研究方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯。2．4．1．2结果与讨论