鸭嘴花碱酮类新型抗AD药物的设计、合成与生物活性

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1、中图分类号——UDC硕士学位论文学校代码lQ§3圣密级公珏鸭嘴花碱酮类新型抗AD药物的设计、合成与生物活性Design，SynthesisandBioactivityofNewAnti—Alzheimer’SDrugsBasedonVasicinone作者姓名：学科专业：研究方向：学院(系、所)：指导教师：陈丹制药工程药物分子设计化学化工学院蒋玉仁教授论文答辩日期丝!三：妄：出答辩委员会主席童：)壁鱼中南大学2013年5月原创性声明本人声明，所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。尽我

2、所知，除了论文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得中南大学或其他单位的学位或证书而使用过的材料。与我共同工作的同志对本研究所作的贡献均己在论文中作了明确的说明。作者签名：砌学位论文版权使用授权书本人了解中南大学有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权保留学位论文并根据国家或湖南省有关部门规定送交学位论文，允许学位论文被查阅和借阅；学校可以公布学位论文的全部或部分内容，可以采用复印、缩印或其它手段保存学位论文。同时授权中国科学技术信息研究所将本学位论文收录到

3、《中国学位论文全文数据库》，并通过网络向社会公众提供信息服务。I，^l作者签名：皇笪塑导师签名日期：业年』月丝日鸭嘴花碱酮类新型抗AD药物的设计、合成与生物活性摘要：阿尔茨海默病(Alzheimer'sDisease，AD)是一种发病率很高的神经系统疾病，最初表现于前脑根部胆酰能神经元选择性的丢失，接着是意识和行为能力的受损，渐渐扰乱日常生活，导致不能自理和适应外界生活，最后导致死亡。乙酰胆碱酯酶抑制剂是目前治疗阿尔茨海默病的主要药物。用甲醇提取的骆驼蒿种子中，骆驼蒿类生物碱表现出了对乙酰胆碱酯酶(acetyl

4、cholinesteraseenzyme，AChE)明显的体外生物活性。本文从AChE具有多个活性位点的结构特征出发，以加兰他敏开El酶1QTI的晶体结构为受体蛋白，分别保留骆驼蒿类生物碱中的鸭嘴花碱酮以及它的杂环衍生物结构为母体结构，用0、=CH、CH2、NH等基团进行连接，根据受体酶分子的结构特性，构建空间构型合理、能与酶的各个活性位点都产生较强作用的配体结构。在虚拟筛选的基础上，对活性母体结构提出了三种可能的合成路线并合成了潜在活性的化合物8个，采用核磁共振氢谱和液质联用等手段对合成的化合物进行了结构表征

5、，其中四个结构未见文献报道，是新型的化合物结构。对合成的化合物采用Ellman比色法进行了体外生物活性的测试，结果表明，经过支链衍生后的化合物的生物活性比衍生前的化合物有所提高，活性最好的化合物V的半数有效率达到3．9nM，与阳性对照物加兰他敏(已上市的药物，IC50为0．991lJM)相比，活性提高了两百多倍。本文含图61幅，表23个，参考文献79篇。关键词：鸭嘴花碱酮；虚拟筛选；阿尔茨海默症；生物活性分类号：540；61011Design，SynthesisandBioactivityofNewAnti-A

6、lzheimer’sDrugsBasedonVasicinoneAbstract：A1出eimer’Sdisease(AD)isahighlyprevalentprogressweneul．odegenerativedisease，characterizedinitiallybyselectivelossofcholiner西cneuronsinthebasalfore-brain，followedbycognitiveandhehaviorolimpairmentsthatprogres-sivelydisr

7、uptactivitiesofdaily1ivillg’andfinallyresultedininstitutionalizationandeventuallydeath·Acetylcholinesteraseinhibitors(AChEIs)arecurrentlyusedasdrugstorⅡletre砌entofAlzheimer’Sdisease．Themethanolextractsoftheseeds矗omgenuspeganumwerefoundtoshowsignificantinhibi

8、toryactivitytoacetylcholinesteraseenzyme(AChE)usingallinvitroTLC-bioautogra-phicassay．一．．．Acetylcholinesteraseenzymeinvolvedseveralactivesiteswhichincludedcentralcatalyticsiteandperipheralanioni