新型喹诺酮类化合物的设计、合成及生物活性研究

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1、分类号学号２０１５２２６０１００１学校代码１０４８８密级博士学位论文新型喹诺酮类化合物的设计、合成及生物活性研究学位申请人：徐志学科专业：化学工程与技术指导教师：吕早生教授答辩日期：２０１８．０５．２４武汉科技大学研究生学位论文创新性声明本人郑重声明：所呈交的学位论文是本人在导师指导下，独立进行研宄所取得的成果。除了文中己经注明引用的内容或属合作研究共同完成的工作外。Ｔ本论文不包含任何其他个人或集体己经发表或撰写过的作品成果对本文的研究做岀重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。人承担一切相关责任。

2、申请学位论文与资料若有不实之处，本＾－＾论文作者签名：ｊＢＭ：１＾１％研究生学位论文版权使用授权声明本论文的研究成果归武汉科技大学所有，其研宄内容不得以其它单位的名义发表。本人完全了解武汉科技大学有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留并向有关部门（按照《武汉科技大学关于研究生学位论文收录工作的规定》执行）送交论文的复印件和电子版本，允许论文被查阅和借阅，同意学校将本论文的全部或部分内容编入学校认可的国家相关数据库进行检索和对外服务。论文作者签名：指导教师签名：１０＇＾＾＾日期：＾Design,synthes

3、isandbiologicalactivitiesofnovelquinolonederivativesPh.D.Candidate：ZhiXuMajor：ChemicalEngineeringandTechnologySupervisor：Prof.ZaoshengLvWuhanUniversityofScienceandTechnologyWuhan,Hubei430081,P.R.ChinaMay.24th.2018武汉科技大学博士学位论文摘要经过50余年的发展，喹诺酮业已成为继头孢菌素之后目前临床上使用最为广泛的一类广谱、高效、低毒性的一线抗感染化疗药物。然而，

4、随着这类药物的广泛使用甚至滥用，细菌耐药性逐年增加，已成为世界范围的棘手问题。因此，开发更具特点的优秀喹诺酮类抗菌药势在必行。已有的构-效关系表明，喹诺酮的C-7位取代基对抗菌谱、抗菌活性和药动学性质等均有较大影响，故对C-7位的结构修饰一直是该领域最主要的研究方向，其取得的成果最多。近年新上市的优秀氟喹诺酮类抗菌药均是对C-7位取代基化学改造的结果。进一步研究表明，向喹诺酮的C-7位引入大取代基并不会影响此类化合物的渗透性。显然，利用杂合的策略向喹诺酮的C-7位引入其它药效团可能会进一步提高此类化合物的抗菌活性、降低耐药性发生的几率。基于此，研究人员将多个药效团嵌入至

5、喹诺酮的C-7位，并评价了它们的各种生物活性，获得了活性更高的候选物。较早期的某些氟喹诺酮类抗菌药作为二线抗结核药物在治疗耐多药结核病中发挥着重要作用。研究表明，适当改善氟喹诺酮的亲脂性(渗透性)有利于克服分枝杆菌胞壁表面脂质和分枝菌酸所形成的转运屏障而增强其抗结核活性且8-甲氧基氟喹诺酮的抗菌活性明显优于相应的8-氢类似物；另外，向环丙基上引入手性氟原子，不仅可提高抗菌活性，而且可降低此类药物的脂溶性，进而降低中枢系统神经毒性。因而，氟原子的引入进一步降低了此类化合物对哺乳动物拓扑异构酶II的抑制作用，极大地降低了对人体细胞的毒性。本课题组近年来已展开对氟喹诺酮类抗菌

6、药的结构修饰，并筛选出若干具有深入研究价值的候选物。作为对这一设计思想的进一步延伸，本论文对3个8-甲氧基氟喹诺酮(加替沙星、莫西沙星、8-甲氧基环丙沙星)和1个含2-氟环丙基团的2-氟环丙沙星(2-FCPFX)进行改造，通过不同的连接子向其7-位仲胺氮原子上引入取代靛红/腙/1,2,4-三氮唑硫酮等药效团，设计合成了3个系列含有取代靛红/腙/1,2,4-三氮唑硫酮的8-甲氧基氟喹诺酮衍生物和1个系列含2-氟环丙基团的氟喹诺酮2-氟环丙沙星(2-FCPFX)-1,2,4-三氮唑-5(4H)-硫酮的杂合体，并初步评价它们的体外抗分枝杆菌活性和/或抗菌活性，获得了抗结核和/

7、或抗菌活性更强的新II武汉科技大学博士学位论文氟喹诺酮类化合物，为进一步的深入评价提供了更多候选化合物。本论文研究工作分别以下面四个系列展开：1.基于加替沙星、靛红和1,2,3-三氮唑具有潜在抗结核活性的事实，本系列设计合成了以次乙基-1,2,3-三氮唑-次甲基为连接子的新型取代靛红-1,2,3-三氮唑-加替沙星杂合体，并初步评价它们的体外抗分枝杆菌活性和细胞毒性。结果显示，加替沙星杂合体I-11和I-16对MTBH37Rv和MDR-TB的活性是母药加替沙星的8和4倍，此类杂合体细胞毒性高于相应的母药。降低此类杂合体的毒性将是未来研究的重