综述喹诺酮类药物的合成

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1、综述：喹诺酮类药物的合成房泽轩094020412目录一．喹诺酮类药物的发现2二．喹诺酮类药物的发展2三．作用机制3四．新药的研发3五．合成路线4六．构效关系：9七．展望10八．参考文献1212摘　要：近年来，随着人们对喹诺酮类药物化学和在分子水平上对其抗菌作用机制研究的深入，同时借鉴其它类抗菌药早期开发的成功经验，新喹诺酮类药物又取得了令人瞩目的进展。本文综述了喹诺酮类药物的发现，发展，以及一些主要的和较为新颖的喹诺酮类药物的合成方法和构效关系，并在最后进行了展望。关键字：喹诺酮类药物莫西沙星构效关系新药的展望一．喹诺酮

2、类药物的发现萘啶酸是1962年人们在合成抗疟药——氯喹的过程中偶然发现的一种副产物，它的问世，标志着喹诺酮类药物历史的开始，也预示着这类新抗菌药开始造福于人类。自1962年合成第一个喹诺酮类药物萘啶酸(NalidixicAcid)为第一代，只对大肠杆菌、痢疾杆菌、克雷白杆菌等少数G-杆菌有效，口服吸收差，副作用多，仅用于敏感菌所致的尿路感染。　　1974年合成第二代喹诺酮类代表药吡哌酸(pipemidicAcid)，对G-杆菌的作用也包括了部分绿脓杆菌，抗菌活性较前者提高，口服少量吸收，但可达到有效尿药浓度，不良反应明显

3、减少，因此用于尿路和肠道感染。1979年合成第一个第三代喹诺酮药：诺氟沙星(Norfloxacin氟哌酸)。它是4-Quinolone结构改造衍生物，在6位上加上一个氟(F)后，增加了脂溶性，增强了对组织细胞的穿透力，因而吸收好，组织浓度高，半衰期长，更大大增加了抗菌谱和杀菌效果。此后，构效关系的研究进一步展开，近年来新的氟喹诺酮类药物如雨后春笋，成为一个十分活跃的研究领域。氟喹诺酮类对G-杆菌，包括绿脓杆菌均有良好抗菌作用，对G+球菌也具一定抗菌活性，尤其对耐药G-杆菌，仍可呈现敏感。二．喹诺酮类药物的发展众所周知，任

4、何一类化疗药物在临床应用中均会受到很多因素的制约，因此难于对其远期发展前景作出准确的预测。尽管如此，在一定程度上，人们仍可根据已有的文献资料和最新的研究进展对其发展前景作出某些评估，仍是很有意义的。20世纪80年代末，Neu根据当时所能收集到的文献资料第一次对喹诺酮类药物的发展前景进行了述评。随后，Andriole于1993和1994年又连续发表2篇有关喹诺酮类药物临床应用前景的述评文章。近年来，随着人们对喹诺酮类药物化学和在分子水平上对其抗菌作用机制研究的深入，同时借鉴其它类抗菌药早期开发的成功经验，新喹诺酮类药物又取

5、得了令人瞩目的进展。喹诺酮按发明先后及其抗菌性能的不同，分为一、二、三、四代。　　第一代喹诺酮类，只对大肠杆菌、痢疾杆菌、克雷白杆菌、少部分变形杆菌有抗菌作用。具体品种有萘啶酸（Nalidixicacid）和吡咯酸（Piromidicacid）等，因疗效不佳现已少用。　　第二代喹诺酮类，在抗菌谱方面有所扩大，对肠杆菌属、枸橼酸杆菌、绿脓杆菌、沙雷杆菌也有一定抗菌作用。吡哌酸是国内主要应用品种。此外尚有新恶酸（Cinoxacin）和甲氧恶喹酸（Miloxacin），在国外有生产。　　第三代喹诺酮类的抗菌谱进一步扩大，对葡萄

6、球菌等革兰阳性菌也有抗菌作12用，对一些革兰阴性菌的抗菌作用则进一步加强。本类药物中，国内已生产诺氟沙星。尚有氧氟沙星（Ofloxacin）、培氟沙星（Perfloxacin）、依诺沙星（Enoxacin）、环丙沙星（Ciprofloxacin）等。本代药物的分子中均有氟原子。因此称为氟喹诺酮。　　第四代喹诺酮类与前三代药物相比在结构上修饰，结构中引入8-甲氧基，有助于加强抗厌氧菌活性，而C-7位上的氮双氧环结构则加强抗革兰阳性菌活性并保持原有的抗革兰阴性菌的活性，不良反应更小，但价格较贵。对革兰阳性菌抗菌活性增强，对厌

7、氧菌包括脆弱拟杆菌的作用增强，对典型病原体如肺炎支原体、肺炎衣原体、军团菌以及结核分枝杆菌的作用增强。多数产品半衰期延长，如加替沙星与莫昔沙星。三．作用机制新喹诺酮类药物的迅速发展与2个重要发现密切相关。虽然现在人们知道细菌中存在4种DNA拓扑异构酶，然而当时由Gellert等证实的DNA促旋酶(拓扑异构酶Ⅱ)则是喹诺酮类药物迅速发展的第一个也是最关键的发现，这一发现使人们在分子水平上更好地理解喹诺酮类药物的抗菌作用机制成为可能。拓扑异构酶I和Ⅲ对喹诺酮类药物不十分敏感，氟喹诺酮类药物的两个重要靶点是拓扑异构酶I(DNA

8、促旋酶)和Ⅳ。喹诺酮类药物的作用机制是它们抑制细菌的拓扑异构酶(DNA促旋酶)。拓扑异构酶Ⅱ(已在所有被检细菌中发现)存在4个亚基(2个A亚基和2个B亚基)，可使细菌细胞中的DNA链超螺旋，每一染色体区域在超螺旋化的瞬时解链而形成单链DNA，超螺旋化一旦完成，酶将使解链的DNA闭合从而结束单链DNA状态。这样，DNA