探究喹诺酮类药物合成的新方法研究

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1、浙江大学博士学位论文喹诺酮类药物合成的新方法研究姓名：戴立言申请学位级别：博士专业：化学工程指导教师：吴兆立;陈英奇2000.5.1浙江大学博士学位论文l摘要一自1962年治疗尿路感染的第一个喹诺酮药物萘啶酸问世以来，已经合谶了许多类似衍生物。尤其是1978年诺氟沙星的合成，标志着此类药物已经真正进入人们的生活，对此类药物各方面的研究也均有了很大的进展了／本文第一部分首先在阅读了118篇文献的基础上，对喹诺酮类药物进行了综述。然后，对其合成方法进行了归纳，发现：由a．取代芳甲酰基．B．取代氨基丙烯酸缩合，经分子内亲核取代反应形成喹诺酮母环

2、的合成方法用途非常广，几乎适用于所有不同环系或N。一位是不同取代基的喹诺酮类衍生物的制备。但仍有许多不完善之处，例如，关键中间体B一酮酸酯的合成工艺路线或者污染严重，危险性大，或收率不高。本文第二部分以此为出发点，提出三种合成的新路线，选择了环丙沙星，二氟沙星和替马沙星作为研究对象，在第三部分对新路线的关键步骤a．酮酸的脱羰反应进行了大胆的尝试研究，并取得成功。一具体实验研究如下：1．环丙沙星合成新方法的实验研究。其中一条路线是以2,4．二氯．5．氟苯乙酮为原料，先与草酸二乙酯进行草酰化，然后与原甲酸三乙酯进行乙氧亚甲基化，再与环丙胺进行

3、胺化，再在碳酸钾的存在下成环，在碱性溶液中水解后，进行n．酮酸的脱羰基，这一系列新反应均取得成功。最后所得环丙羧酸与哌嗪反应制得环丙沙星：此外对所设计的另外两条路线也进行了研究。2．二氟沙星合成新方法的实验研究。以2,4二氯．5．氟苯甲酰基乙酰甲酸乙酯为原料，与环丙沙星合成的新方法类似，先进行乙氧亚甲基化，然后用对氟苯胺替代环丙胺进行胺化，再进行一系列类似的反应，制得合成二氟沙星的关键中间体7。氯．6．氟．1．对氟苯基．1，4．二氢-4-氧代喹啉．3．羧酸。3．替马沙星合成新方法的实验研究。与环丙沙星和二氟沙星类似，用2,4．二氟苯胺进行

4、胺化反应，再进行一系列类似的反应，制得合成替H浙扛大学博士学位论文马沙星的关键中间体7．氯·6一氟-1．(2，4-二氟苯基)-l，4．二氢．4．氧代喹啉．3．羧酸。用新方法合成三种药物。至少与文献报道方法的收率相当，此方法反应条件温和，工艺过程简单，有希望取代目前的工业化路线，成为有独立知识产权的喹诺酮类药物的合成方法。而且，在三种药物的合成过程中，制备了十个新的中间体化合物，均进行了结构鉴定。，最后总结了全文的工作，并对此新方法进行了展望。7／ABSTRACTSineetheintroductionofnalidixicacidinl9

5、62forthetreatmentofurinarytractinfections，alargenumberofrelatedderivativeshavebeensvnthesized．Especiallyin1978thesynthesisofnorfloxaeindesignatedthatpharmaceuticalsofquinoloneshadreallygottenintohuman’Slife．Thusresearchinallkindsofrespectshasalsohadgreatprogress．Asurveyof

6、quinolonesiSgivenonthebasis0f1l8refereneesinthefirstpart．Accordingtothesyntheticmethodsstudyofthequinolones，itisfoundthatthesyntheticmethodofparentringisofwideusebythecondensationfroma．substitutedarylformyl—t3-substitutedaminoaerylicacidandtheinnermolecularnucleophilicsub

7、stitutionreaction，whichiSalmostsuitableforthequinolonespreparationofdifferentringsordifferentsubstitutedgroupsinNt-position．ThearticlestudiesinadeepgoingwayandconsidersthesyntheticprocessesofB—ketoester．whichiStheintermediateofquinolones，havesomedisadvantages：seriousenvir

8、onmentalpollution，highdangerorlowyield．Theninthesecondpartauthorputsforwardthreenewmethodstoimpr