喹诺酮类药物研究进展

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1、喹诺酮类药物及其研究进展摘要：喹诺酮类药物系一类人工合成抗菌药。自第一个此类药物萘啶酸问世以来，该类药物发展迅速，成为目前抗菌药物研究的热点。本文从作用机制、药代动力学、抗菌效果及不良反应与结构的关系、临床应用等方面的研究进展对该类药物作一综述，以便读者对其发展有更全面的了解。关键词：喹诺酮，研究进展，作用机制，药代动力学，抗生素后效应，构效关系，光毒性1药理药效特征1．1作用机制大量研究证实，氟喹诺酮类的作用机制主要是拮抗细菌的DNA回旋酶（gyr），阻碍细菌DNA合成导致细菌死亡。DNA回旋酶由A、B两个亚型分子构成。较早开发的氟喹诺酮

2、类药物主要通过抑制DNA回旋酶A亚单位（gyrA）的切割及封口活性。近来研究发现，新氟喹诺酮类药物可能同时作用于gyrA和gyrB，只是作用机制可能不同。其依据为B亚型的突变可改变细菌对新氟喹诺酮类药物的敏感性。此外，当RNA或蛋白质的合成受到抑制时，氟喹诺酮类药物的杀菌活性会降低。1．2药代动力学氟喹诺酮类药物口服吸收好，组织分布广，可分布于各种组织体液和器官，特别在肾、肝、肺及皮肤组织中分布良好。口服后1～2h达到血药峰浓度，较早开发的该类药物血浆清除半衰期一般在3～8h，需每日2～3次给药。近年研发的新药中t1/2呈延长的趋势。延长t

3、1/2可减少用药次数，方便患者，提高用药依从性。如盐酸莫西沙星半衰期12～15.2h，每日1次服药。研究表明，氟喹诺酮类药物为浓度依赖型，其对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，而与作用时间关系不密切。用来评价浓度依赖型药物杀菌效果的PK/PD参数主要有AUC24h/MIC和Cmax/MIC。氟喹诺酮类药物同样如此。近年来对氟喹诺酮类药物的PK/PD研究表明，AUC24h/MIC对临床有效率有很强的预见性，并建议AUC24h-12-/MIC>125为临床药物应达到的目标。如环丙沙星，当AUC24h/MIC<125时，临床有效率为42%，细菌清除率

4、仅为26％，而当AUC24h/MIC>125时，临床有效率为80％，细菌清除率达82％。1．3抗生素后效应（PAE）所有抗菌素都有不同程度的抗生素后效应。在对喹诺酮类药物的体外PAE研究中发现，此类药物对G+和G-菌均有明显的PAE，对不同细菌其PAE不同，且随着抗菌药浓度的增加，PAE随之延长。但当浓度比MIC高出10倍时，浓度再增加则PAE无明显增加。体内PAE长于体外，概因药物在体内的代谢是持续过程，由峰浓度降低到MIC的过程中在体内产生叠加的PAE。此外体内存在抗生素后促红细胞效应，在感染部位将对受试菌产生较长的体内PAE。PAE使

5、药物的有效性得以延续，设计临床给药方案必须考虑此效应，应根据血浆清除半衰期和PAE，适当延长给药间隔，进一步优化给药方案。此外，PAE在联合用药方案的评价上也有一定应用。如两药联用后PAE呈协同或相加性作用者，原则上应减小其药物的单剂量，延长用药间隔。2．构效关系对喹诺酮类药物构效关系的研究进展较快。所有上市的喹诺酮类药物的结构均以修饰的双环系统为基础，其基本分子是喹诺酮母核或8－位为N，3－位为羧基的萘啶酮母核。多数化合物在此两母核上，4-位有一个O，6-位有一个F。喹诺酮母核萘啶酮母核围绕环的各个位置与特殊的活性相关，如效力、抗革兰氏阳

6、性菌活性、促旋酶结合和药物动力学作用。这些取代基团通过增加对细菌酶的亲和力而起作用，并因此改变细胞内药物动力学或生物利用度。-12-母核上各个取代位可能产生不同的效果：1-位与不同药物的效力和药物动力学相关；2-位与促旋酶的结合有关，3-位羧基和4-位羰基是抗菌活性的基础，5-位控制效力和抗革兰氏阳性菌活性并且活性增加的顺序为OH

7、点介绍了1-，6-，7-位取代基团的结构改造的较有意义的进展。Piddock最近在研究化合物的亲水性和分子量与其在金葡菌中的积蓄量的关系时发现，1位取代基对化合物抗金葡菌活性的影响比7位明显，尤以叔丁基最为有效。Mitsuyama考察了不同取代基对氟喹诺酮类化合物抗肺炎链球菌作用的影响，认为1位以2，4-二氟苯基取代的活性最强，其次为环丙基和乙基。Sakae等发现将氟喹诺酮类1位以氨基吡啶或氨基苯取代后可提高化合物抗G-菌活性。7位一直是氟喹诺酮类结构修饰的重点。7位侧链如哌嗪上引入甲基或甲肟基有利于衍生物的亲脂性，提高抗G+菌和结核杆菌的

8、活性。一个突出的例子是吉米沙星。吉米沙星吉米沙星7位侧链有甲肟结构，这一特殊结构对其抗菌谱影响突出，其最突出的特点是对氟喹诺酮敏感和耐药的肺炎链球菌都具有高活性。近来对母核上7位