喹诺酮c-3查尔酮类似物的合成和抗肿瘤活性研究

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1、河南大学硕士学位论文喹诺酮C--3查尔酮类似物的合成和抗肿瘤活性研究姓名：温晓漪申请学位级别：硕士专业：药物化学指导教师：胡国强201205摘要喹诺酮类抗菌药物是一大类人工合成的具有l，4．二氢-4一氧代喹啉．3．羧酸结构的化合物，经过50多年的发展已成高效、广谱，低毒的一线抗感染药。喹诺酮类药物的抗菌作用靶点是DNA拓扑异构酶II与DNA拓扑异构酶Ⅳ，这其中DNA拓扑异构酶II为许多抗肿瘤药物细胞内的主要靶酶。新型抗肿瘤喹诺酮化合物的合成成为喹诺酮药物研究的一个新的热点。目前的研究表明对喹诺酮的N．1、C．2、C．3、C．6、

2、C．7等位置进行结构修饰能成功的将其抗菌作用转化为对哺乳动物细胞毒性作用，其中多个化合物具有良好的潜在抗肿瘤活性。目前尚未有一个喹诺酮类的抗肿瘤药上市，因此加大寻找新的结构修饰途径，获得更多高效、低毒的先导化合物，为进一步研究提供依据和支持，是当前药物研究工作者重点任务之一。1．目标化合物的设计与合成以氟喹诺酮类药物诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星和左氧氟沙星为原料，经过还原、脱羧再与一系列芳香醛发生Claisen-Schmidt反应得到相应的喹诺酮C．3位查尔酮类似物，结构经过MS，1HNMR，IR光谱数据进行表征。2．体外抗肿瘤

3、活性评价采用MTT实验方法评价了目标化合物对人非小细胞肺癌细胞A549、人肝癌细胞Bel．7402、人结肠癌细胞HCT-8体外生长抑制活性。结果表明，所得部分目标化合物对三种人肿瘤细胞系具有潜在的体外生长抑制活性。3．结论合成了24个目标化合物，其结构经光谱数据确证，体外抗肿瘤活性结果表明：在5¨咖l浓度下，大部分化合物对三种人肿瘤细胞系的体外生长抑制率超过对照品(环丙沙星、左氧氟沙星)。其中部分化合物活性较好，如化合物12e对细胞A549抑制率为43．23％；化合物6f对细胞Bel．7402抑制率为76．90％：化合物3f,6

4、b、6d、6f、12e对细胞HCT-8抑制率分别为55．79％、55．48％、50．75％、58．38％、68．99％。由以上数据可知，对喹诺酮C．3位羧基进行结构改造得到的查尔酮类似物可能有较好的抗肿瘤活性，其作用机制尚待进一步的研究。关键词喹诺酮，查尔酮类似物，合成，抗肿瘤活性评价nABSTRACTThequinolonesareagroupofhumansynthesizedbroad-spectrumantibioticswhichbasicsnuctIl∞is1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinec

5、arboxylicacid．Forfi衄yearsdevelopment,theyhavebecomethehigh-performance，broad—specturmandharmfullessantibiotics．TheantibiotictargetsofquinolonesagoDNAtopoisomeraseIIandDNAtopoisomeraseIV，moreresearchrevealsthattheDNAtopoisomeraseIIisalsothemaininracellulartargetofmany

6、antitumordrugs．Tosynthesisthenewanticancorquinolneshasbecomeanewhotspot．Now,thenewresearchshowsthatthestructuremodificationsconcentratedinthequinolineringN-l，C-2，C-3，C-6，C·7cansuccessfullychangeitsantibicticactionintocytotoxiceffectaboutmammaliancell．Manynewcompounds

7、showgoodpotentialanticanceractivity,butthereisstillnotaquinoloneantitumordrugonthemarket．Itisthemainjobofresearcherstofindanewwaytomodifystructureandsynthesismoreandmorehigh-effectandharmfullessleadcompoundsforfurtherresearch．．1．DesignandsynthesisoftargetcompoundsInt

8、hispaper,24newcompoundshavebeendesignedandsynthesiswi廿lNorfloxacin,Ciprofloxacin,OflloxacinandLevofloxacin．ThroughReduction,Decarbo