甲基查尔酮肟衍生物的全合成及其抗肿瘤活性研究

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1、论文题目甲基查尔酮肟衍生物的全合成及其抗肿瘤活性研究学校：上海交通大学学院：药学院专业：药物化学姓名：段诗悦班级：B0617091学号：1061709007导师：李绍顺上海交通大学药学院2009年2月THESISSUBJECTTHEPREPARATIONOFMETHYLCHALCONEOXIMEDERIVATIVESANDSTUDYONTHEIRANTITUMORACTIVITIESShanghaiJiaoTongUniversitySchoolofPharmacyMajor:MedicinalChemistryName:DuanShi-yueClass:B0617091NO.1061709

2、007Supervisor:LiShao-shunSchoolofPharmacy,ShanghaiJiaoTongUniversityFeb,2009上海交通大学硕士论文甲基查尔酮肟衍生物的全合成及其抗肿瘤活性研究目录摘要……………………………………………………………………………IABSTRACT…………………………………………………………………………III第一章前言………………………………………………………………………………1第一节概述…………………………………………………………………………1第二节细胞色素P4501A1、1B1抑制剂…………………………………………2第三节细胞色素P45

3、01A1、1B1靶向前药………………………………………14第四节研究意义……………………………………………………………………23第二章化合物设计……………………………………………………………………24第一节目标化合物的设计……………………………………………………24第二节目标化合物的结构……………………………………………………25第三章目标化合物的合成…………………………………………………………29第一节甲基查尔酮肟的合成…………………………………………………29第二节甲基查尔酮肟醚的合成………………………………………………34第三节甲基查尔酮肟酯的合成………………………………………………3

4、5第四章结果与讨论………………………………………………………………37第一节结构确证………………………………………………………………371、甲基查尔酮肟醚类衍生物………………………………………………372、甲基查尔酮肟酯类衍生物………………………………………………38第二节生物学活性……………………………………………………………381、TCDD诱导MCF-7表达CYP1B1…………………………………38上海交通大学硕士论文甲基查尔酮肟衍生物的全合成及其抗肿瘤活性研究2、TCDD诱导及非诱导MCF-7确定最佳化合物筛选浓度……………………393、结果与讨论…………………………………………………

5、…………………40第五章实验部分………………………………………………………………………42第一节化学实验部分………………………………………………………………42第二节药理实验部分…………………………………………………………62参考文献……………………………………………………………………………67致谢……………………………………………………………………………74攻读硕士学位期间发表的学术论文目录…………………………………………751附图一（H-NMR）………………………………………………………………76附图二（MS）………………………………………………………………………96上海交通大学硕士学位

6、论文甲基查尔酮肟衍生物的全合成及其抗肿瘤活性研究甲基查尔酮肟衍生物的全合成及其抗肿瘤活性研究摘要细胞色素P450(CYP450)能催化各种内源性及外源性化合物的代谢，与多种肿瘤发生有关。其中CYP1A1与多种前致癌物和致突变物的代谢活化及肿瘤的发展密切相关，CYP1B1被认为在许多人癌细胞中特异性表达，参与药物的氧化代谢和前药的活化，CYP1A1、CYP1B1已成为靶向抗肿瘤前药研究的新靶点。本文在总结文献有关查尔酮类似物抗肿瘤活性研究的工作基础上，以CYP1B1为靶酶，以甲基查尔酮为先导，系统地设计、合成甲基查尔酮肟醚及肟酯衍生物，包括：甲基查尔酮肟醚化合物23个、甲基查尔酮肟酯化合物8个

7、，共两类、31个化合物，均为未见文献报道的新化合物，1经H-NMR及MS确证了其化学结构。对甲基查尔酮肟醚及肟酯衍生物进行了TCDD诱导的MCF-7人乳腺癌细胞抑制作用研究，并与未经酶诱导的MCF-7人乳腺癌细胞抑制作用比较。结果表明，所设计合成的甲基查尔酮肟醚及肟酯衍生物对经TCDD诱导的MCF-7肿瘤细胞具有较理想的选择抑制活性。I上海交通大学硕士学位论文甲基查尔酮肟衍生物的全合成及其抗肿瘤活性研究根据化