gstπ抑制剂α，β-不饱和酮衍生物设计、合成及其抗肿瘤活性的研究

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1、分类号：密级：单位代码：学号：厶篓夕；孥博士学位论文论文题目：GsT吖抄瞄例。}，P一不够哂，司铆芝物饷叫、台技延轭甜痛活性研竞作者姓名专业益塑鱼笠指导教师姓名毒彩2祝专业技术职务盘．鱼勘。6年lob弓口日Z第鼻；博士学位论文致谢本课题研究足在娄红祥教授的悉心指导下完成的，导师严谨的治学态度和对科研执着追求的精神令人敬佩。在此，谨向导师辛勤的付出表示衷心的感澍和崇高的敬意!感谢美国西奈山医学院景永奎博士、沈阳药科大学王蕊博士在化合物活性测定方面给予的支持和帮助!感谢袁玉梅高级实验师、药学院分析测试中心的老师们，以及药物化学研究所的所有成员对我的帮助和支持!‘在此，我还要感谢我

2、的妻子和儿子对我工作的支持和理解!感谢所有支持和关心我的老师和同事们!‘．●感谢国家自然科学基金委对该课题研究的资助(项目编号20472045，20672069)。原创性声明本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进行研究所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的科研成果。对本文的研究作出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本声明的法律责任由本人承担。论文作者签名：星兰。垒盔。日论文作者签名：乏兰。翌煎，日期：趁里墨!垡关于学位论文使用授权的声明本人完全了解山东大学有关保留、使用学位论文的规定，同意

3、学校保留或向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅；本人授权山东大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或其他复制手段保存论文和汇编本学位论文。(保密论文在解密后应遵守此规定)论文作者签名：星兰盔羔盔多师签名d盘均日期：．o茹鼻霉博士学位论文GSTx抑制剂a，p．不饱和酮衍生物的设计、合成及其抗肿瘤活性研究研究生：赵桂森导师：娄红祥教授专业：药物化学中文摘要肿瘤是威胁人类健康的主要疾病之一，化疗是治疗肿瘤的主要手段，肿瘤细胞多药耐药性的产生是化疗失败的主要原因。谷胱甘肽．巯基．转移酶(glutathioneS-t

4、ransferases，GSTs)介导的多药耐药是肿瘤多药耐药性产生的一个重要机制。GSTn是谷胱甘肽．巯基一转移酶(GSTs)的同工酶之一，作为II相代谢酶，能催化谷胱甘肽(Glutathione，GSH)与化疗药物结合，形成GSH．药物复合物，被多药耐药相关蛋I；t(multidrugresistance—associatedprotein,Me_P)和P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)等外排蛋白泵出细胞外；作为有丝分裂原活化蛋白激酶(mitogen．activatedproteinkinase，MAJPK)途径的调节因子，在MAPK信号途径起调节作用。

5、MAPK途径能够调节真核细胞的凋亡、增殖、分化和应激，即参与细胞的生存和死亡的信号传导。GSTn通过抑制JNKl(c-junN—terminalkinase1)和ASKl(apoptosissignal-regulatingkinase1)来调节此通路。当GSTn表达增加时，JNKl和ASKl等诱导细胞调亡的通路即被抑制，从而使肿瘤细胞产生耐药性。GSTn抑制剂通过抑制GSTn活性，可逆转肿瘤耐药性，诱导细胞凋亡通路畅通，提高化疗药物的治疗指数。在人的结肠癌、胃癌、胰腺癌、子宫颈癌、乳腺癌，肺癌以及淋巴瘤和黑素瘤中都发现了高水平的GSTn。因此，GSTn是研究开发新型抗肿瘤药

6、物的新颖靶点。人GSTn是由两个相同的亚单位聚合成的二聚体，每个亚单位有一个酶催化活性中心，包含两个结合位点：谷胱甘肽结合位点(G．site)和疏水性结合位点(H-site)。Ethacrynicacid(EA)是GSTPTt的有效抑制剂，能提高肿瘤细胞对化疗药物的敏感性，本课题以EA为先导化合物，Ⅱ，B一不饱和酮为功能基，设计、合成不同结构类型、不同亲脂性的化合物，探索构效关系，。重只互博士学位论文为进一步结构优化、筛选候选药物奠定基础。本文设计合成了37个a，B．不饱和酮类衍生物，进行了对GSTox的抑制活性实验、对HL．60和T47D肿瘤细胞生长抑制实验和对肿瘤细胞诱导

7、凋亡实验。GSTrc酶活力测定以CDNB(1一氯一2，4一二硝基苯)和GSH(k]3原型谷胱甘肽)为反应底物。每分钟每毫克蛋白催化生成产物的纳摩尔数即为单位酶活力。抑酶活性实验结果表明，化合物G．S4，G．s5，G-s6，G．s7和EBE对GSTrc活性抑制率分别为81．4％，89．5％，94．6％，89．9％和95．6％(EA为93．5％)；化合物G．N5、G．N6、t3．N7的GSTPl—1抑制率分别为95．08％、94．67％、94．81％(EA为94．44％)。其中，化合物G．S6、G．N5、G