卟啉类衍生物的合成及其抗肿瘤活性的初步研究

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1、湖南大学硕士学位论文卟啉类衍生物的合成及其抗肿瘤活性的初步研究姓名：张会杰申请学位级别：硕士专业：药物化学指导教师：刘浩然20120603卟啉类衍生物的合成及其抗肿瘤活性的初步研究摘要早在上世纪四十年代，科学家们就已经发现，血卟啉能选择性地富集在肿瘤组织。此后经过研究证实，卟啉类化合物都具有在肿瘤细胞中富集的特点，即卟啉类化合物对肿瘤细胞具有靶向定位作用。恶性肿瘤治疗的难点在于肿瘤的转移。在转移过程中，肿瘤细胞不断侵袭周围组织，降解细胞外基质，导致肿瘤的扩散。已有研究表明，基质金属蛋白酶(Matrixmetaloprotd，在肿瘤组织中经常过度表达，尤其是．，．nascsMMPs

2、)MMP2MMP．9，与肿瘤的转移密切相关，但是大多数基质金属蛋白酶抑制剂(舯I)由于选择性差，在临床治疗中存在着一些不良反应。依据卟啉类化合物以上特点，我们结合基质金属蛋白酶抑制剂(脚I)设计原理，设计并合成了七个具有潜在选择性的MMPI，并对其生物活性进行了初步的探讨，以期能够筛选出具有选择性的抗肿瘤转移化合物。本论文包括以下几方面的内容：(1)介绍了卟啉类化合物对肿瘤细胞的定位机理和基质金属蛋白酶抑制剂的结构改造策略，综述了卟啉类抗癌药物及基质金属蛋白酶抑制剂的研究进展。(2)根据药物设计中的药物拼合原理，以卟啉为载体结构，通过在卟啉分子中引入可能的MMPI抑制基团，设计并

3、合成了卟啉。阿魏酸类化合物及含硫卟啉类衍生物，并利用1HNMR，Uv，MS，Elementalanalysis等手段进行了结构表征。(3)采用MTT法对合成的卟啉化合物与Hela和Bel．7402细胞相互作用进行了初步的研究。研究表明合成的所有卟啉及其衍生物对Hela和Bcl．7402细胞的生长均有抑制作用，并且呈现出浓度依赖性。卟啉及其阿魏酸类衍生物中，化合物A2对Hela和Bel．7402细胞的IC50值分别为10．93lamol／L，13．58Iimol／L。除此之外，化合物AI、A3、～、A5的IC50值都在100．150pmol／L之间，在Hela和Bel．7402这两

4、种肿瘤细胞之间的选择性差异不明显：而巯基卟啉类化合物与阿魏酸卟啉类化合物相比，化合物B2、B3、B4抑制这两种肿瘤细胞的ICs0值都在100ttmol以下，且IC50值大小分别为Bl>B2>B3>B4，化合物B4的IC50值分别为43．47}tmol／L和40．41I，tmol／L。(4)运用Griess法测定了化合物对肿瘤细胞释放NO的影响。实验结果表明，随着化合物浓度的升高，肿瘤细胞释放的NO的含量均有不同程度的升高，呈现出一定的浓度依赖性。总体来看，化合物A1和化合物～促进肿瘤细胞释放NO的能力较强，基本维持在500(mmol／L)／g，其他化合物则维持在100-300(m

5、mol／L)／g左右，化合物促进细胞释放NO的能力在Hela和Bel一7402这两种肿瘤细胞之间大致相同，没有出现特异选择性。(5)通过SDS．PAGE明胶酶谱电泳，考察了卟啉及其阿魏酸衍生物对Hela细胞中明胶酶的抑制作用，实验结果显示，卟啉及其阿魏酸衍生物对分子量为72KD的明胶酶：育III．．一．一。。。。l。。。。。。。。，。。兰塞呈兰堡塞窒塞。。。。。。。；。。。。。，。；。：；。。。，一目E目自1日自目目目__l目自=自目tlj#=目目lE=自!s_

6、E_目Ej===255——————————————一特异选择性，并且随着化合物浓度的升高，酶的活性逐渐下降。(6)利用

7、高效液相色谱法对巯基卟啉衍生物在人类肝癌细胞(Bel-7402)中的代谢产物做了初步研究。关键词：卟啉：基质金属蛋白酶抑制剂；噻唑蓝法；一氧化氮；明胶酶谱化合物结构基本信息图1本文所合成Ⅱ卜啉衍生韧阳僻孩兰青栩表1本文所合成卟啉衍生物的取代基结构信息鳖!竺笙翌竺竺竺A-RRl=02=R3H=醐’＆R，：。．^^s八0^1Rl-oH。1D—o、^／＼s，kAz＆好炉唧HB，胁。、～s足HR2=R3=R4=H．R22R32＆予H，AtRl_。嫂∥O洲s&Rl_州y。-．s人R2_R3=R4=OH，R2；R3：贮H，～即。援扩0cHs&耻。～茜逻HRi2R22R32胪风。丈co◇ⅣOc

8、HsIV卟啉类衍生物的合成及其抗肿瘤活性的初步研究AbstractEarlyin1940s，thescientistshadfoundthathematoporphyrincanselectivelybeconcentratedinthetumortissue．Andthen，studieshavealsoconfirmedthecharacteristicsofporphyrinsthatitcanconcentrationinthetumorcell．Inotherwords