喹诺酮羧酸及喹噁啉酮衍生物的设计与合成

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1、摘要HIV-1整合酶是研究高效、低毒的抗艾滋病药物的一个理想靶点。迄今为止所报道的具有活性的HIV-1整合酶抑制剂中，只有芳基伊二酮酸类化合物具有较高的选择性抑制链转移过程的活性。但是羧基的存在一般使得该类化合物具有内在的化学和生物学的不稳定性，在体内的生物利用度不高。本论文的第一部分工作分析了国内外芳基伊二酮酸类HIV．1整合酶抑制剂的研究现状，并在本课题组博士研究生徐义生同学前期工作的基础上，选择二酮酸片段的生物等排体——睦诺酮羧酸作为药效团，设计并合成了新型的HIV-1整合酶抑制剂。研究了喹诺酮羧酸衍生物的合成，在合成路线的设计上引入了ClickChemistry可以方便快速地建立化合物

2、库的思想，将喹诺酮羧酸药效团与不同的疏水性基团通过一个三唑环相连，最终合成了11个带有不同取代基的l，2，3．三唑类喹诺酮羧酸衍生物51和52，且对合成过程中部分反应条件进行了优化。化合物51和52的结构均经过1HNMR、”CNMR、IR和MS予以确认。化合物5l经过了HIV．i整合酶抑制活性测试。结果表明，喹诺酮羧酸衍生物51对HIV．1整合酶均没有明显抑制活性。本课题组前期的初步研究工作表明，喹嗯啉酮衍生物对Cu”具有较好的选择性识别作用，是Cu2+发色和荧光感受器，其对Cu2+选择性识别的特性源于其结构中的一个核心片断——3．苯甲酰基亚乙基．3，4．二氢喹嗯啉．2．酮。为了探讨该核心片段

3、的光物理和光化学性质，从而对本课题组前期的研究结论加以证明和解释，本文的第二部分工作进一步合成了5个3一苯甲酰基亚乙基一3，4--"氢喹嗯啉一2一酮衍生物53，并对其紫外可见和荧光光谱进行了研究。研究结果进一步证明3．苯甲酰基亚乙基．3，4．二氢喹嗯啉-2．酮片段X于Cu2+具有较好的选择性识别作用，同时通过对喹嗯啉酮环6或7位上引入不同的取代基可以调节3．苯甲酰基亚乙基．3，4．二氢喹嗯啉．2．酮片段的紫外可见和荧光光谱的性质。关键词HIV-1整合酶抑制剂；芳基卢二酮酸；喹诺酮羧酸衍生物；喹嗯啉酮衍生物AbstractAbstractHIV-1integraseisarationaltarg

4、etforthedevelopmentofnewpotentandlowside-effectanti—AIDSdrugs．AmongmostofreportedHIV-1integraseinhibitors，onlyarylfl-diketoacidderivativesareaclassofHIV-1integraseinhibitorswithhi曲activityincellandselectivitytostrandtransferprocessuntilnow,buttheexistenceofcarboxylmakesthediketoacidderivativeshavein

5、stabilityinchemistryandbiologyandalsohavelowutilizationinthebody．Inthefirstpartofthispaper,thenewdevelopmentofaryl8一diketoacidHIV-1integraseinhibitorsiscomprehensivelyreported．BasedondoctorXuYisheng’Spreviousresearchinourgroup，wechoosequinoloneacidderivativesasfl-diketoacid’Sbioisosteres，designandsy

6、nthesizenewquinoloneacidderivativesHIV-1integraseinhibitors．Thedetailedsynthesisofquinoloneacidderivativesisinvestigatedinthispaper．Inthedesignofsynthesisroute，weintroduceClickChemistrybecauseitisanapproachtosynthesizelargenumbersofnewcompoundsquicklyandreliably．Atriazolewhichlinksthequinoloneacidph

7、armacophoreanddifferenthydrophobicgroup，ispreparedbyClickChemistry．Finally,11quinoloneacidderivatives51，52areobtained．Allcompound’sstructureareidentifiedbylHNMR，13CNMR，IR,MS．Theinhibitoryactivityofcom