苄基哌啶类衍生物的设计、合成与多靶点抗ad活性分析

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1、浙江大学硕士学位论文目次日次致{射⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．I缩写表⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．II摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯IIIAbstract⋯⋯⋯．．⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．⋯．．．．⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．．．．．⋯⋯⋯⋯．．IV1．苄基哌啶类衍生物的设计、合成及多靶点抗AD活性研究⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯11

2、．1阿尔茨海默病治疗靶点及药物研究进展⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．11．2．目标化合物的设计⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯121．3．．目标化合物的合成⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯141．4．目标化合物的活性测定和构效关系研究⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．161．4．1ACHE抑制活性的测定及初步构效关系探讨⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯161．4．2金属离子螯合能力考察⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．201．4．3自由基清除活性研究⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯

3、．231．5结j沧：⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯。251．6实验部分⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯。261．7参考文献：⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯382．具有AChE抑制活性的多靶点AD治疗药物研究进展(综述)⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．442．1抗AD药物研发现状⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯一452．2单一靶向药物治疗AD的缺陷⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯452．3具有AChE抑制活性的多靶点抗AD药物设计策略⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯4

4、62．4具有AChE抑制活性的多靶点AD治疗药物研究进展⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯462．4．1双胆碱酯酶抑制剂⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．462．4．2具有抑制Ap聚集功能的乙酰胆碱酯酶抑制剂⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．472．4．3具有BACE．1抑制功能的乙酰胆碱酯酶抑制剂⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．492．4．4具有抗氧化剂功能的乙酰胆碱酯酶抑制剂⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．512．4．5具有钙通道阻滞功能的AChE抑制剂⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．542．4．4具有NMDA受体抑制功能的AChE抑制剂⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯55浙江大学硕士学位

5、论文目次2．4．6具有金属离子螯合作用的AChE抑制剂⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．562．5小结与展望⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯一572．6参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．57作者简历⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯。65浙江大学硕士学位论文苄基哌啶类衍生物的设计、合成与多靶点抗AD活性研究1．苄基哌啶类衍生物的设计、合成及多靶点抗AD活性研究老年性痴呆治疗药物研究概述阿尔茨海默病(Alzheimer’SDisease，AD)是常发于老年

6、人群的一种慢性神经退行性疾病，临床上的特征表现为认知障碍和记忆力损害，日常生活能力进行性衰退，并有各种神经精神症状和行为障碍1。全世界目前已有3000万的AD患者，至2040年，预测约有超过8000万的患者2，一。AD已经成为继心脏病、癌症、中风之后的老年人第四大杀手，严重危害着人类健康。其病情复杂、病程较长，给社会、家庭和患者带来沉重负担，对科研工作者来说具有巨大挑战。因此，AD治疗药物的开发和研究是当前国际医药领域的热点和前沿领域4。1．1阿尔茨海默病治疗靶点及药物研究进展1．1．1基因相关靶点阿尔茨海默(Alzheimer

7、disease，AD)是最常见的痴呆类型，该病是-9多基因有关的中枢神经系统的退行性疾病。目前研究发现，阿尔茨海默病与四种基因突变有关。1)早老素(presenilin，PS)基因PSl和PS2在丫分泌酶复合物中具有重要作用，这两个基因的突变导致丫位点的过度裂解，从而产生过量A[3多肽6。由于p淀粉酶(Ap)在脑内的沉积-9AD有关，PS．1基因突变可导致APP异常转运和加工，产生过多的AIM蛋白。而Psl主要引起A[34的过度合成，AD4蛋白具有神经毒性，而AIM正是老年斑(senileplaques，SP)，的主要成份。2)

8、载脂蛋白E(aponpoproteinE，ApoE)基因ApoE基因主要-9晚发型阿尔茨海默病有关，已被证实该基因以三种形式或三个等位基因存在7。研究表明ApoE基因参-9老年斑形成、神经纤维缠结、颗粒空泡变性、淀粉样血管病变等多种病理改变。ApoE也参-9中枢