槲皮素酰胺类衍生物的合成与生物活性分析

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1、第一章前言黄酮类化合物是一类广泛存在于植物界的天然多酚类化合物，槲皮素(quercetin，3，3’，4，，5，7一五羟基黄酮，结构见图1．1)是一个典型代表，广泛存在于日常食用的蔬菜、水果、中草药及饮料中，如洋葱、苹果、葡萄、草莓、银杏、绿茶及红酒等【11，平均含量约为10mg／Kg，含量高的甚至可以达到300mg／Kg的水平【21。研究表明，槲皮素具有多方面的药理活性与生物活性，如抗氧化、抗肿瘤、抗菌、抗感染、抗突变及保护心血管系统等【3】。槲皮素是天然的抗氧化剂与自由基清除剂，具有较好的癌症化学预防与治疗作用，同时还是重要的金属离子螯

2、合剂【4司。然而，由于槲皮素为平面型分子，分子堆砌较紧密，分子间引力较大，不易被溶剂分散，所以槲皮素的溶解性较差，生物利用度较低(血浆浓度峰值仅为O．13~7．6pmol·L-1)，使得槲皮素的临床应用受到极大的限制【丌。为此，国内外学者对其结构进行修饰，合成出了大量溶解性增强，生物利用度改善的槲皮素衍生物，以期开发出活性更高、更具有临床应用价值的槲皮素前药。作者就槲皮素及其衍生物的的研究状况作一综述。O凡OORlOR2Rl=R2=R3=R4=R5=H，为槲皮素图1．1槲皮素及其衍生物的化学结构第一章前言1．1槲皮素的生物活性1．1．1抗肿

3、瘩活性文献显示，槲皮素是一个很有潜力的癌症化学预防与治疗剂，对乳腺癌、结肠癌、肺癌、胃癌、前列腺癌、宫颈癌、白血病等肿瘤细胞具有显著的抑制作用(表1．1)is]。槲皮素与顺铂联合使用不仅可以产生协同增效的效果，降低耐药肿瘤细胞株的耐药性，同时还可以在一定程度上降低顺铂的毒副作用。表1．1槲皮素的体外抗肿瘤实验的IC铀值肿瘤细胞株IC50乳腺癌(MDA．MB-435)21．55rtM乳腺癌(MCF．7)4．9—15州肺癌(non-small．celllines)0．45—2．281xM胃癌(HGC．27，NUGC．2，MKN一7，MKN-28

4、)32．55州黑色素瘤(MNTl，M10，M14)7nM，20nM，1—109M卵巢癌(OVCA433)101xM结肠癌(HT29andCaco)30．50州自堕堕(垦丛生!坐堕鱼型墨竺咝Choi等【91指出，使用槲皮素处理人乳腺癌MDA．MB-453细胞后，Bax蛋白、Caspase．3及PARP表达增加，而Bcl．2蛋白表达下降，说明槲皮素可通过调节基因表达等途径发挥抗肿瘤作用。Noori．DaloiiMR等【lo】采用MTT法评估了槲皮素对人前列腺癌PC．3细胞增殖的影响。结果显示，槲皮素通过调节基因表达的途径抑制PC．3细胞的增殖。

5、HsiehTC等【111研究显示：前列腺癌是美国男性死亡的一个重要因素，而亚洲人的发病率相对较低。当亚洲人移居美国生活，接受西方生活方式，发病率却与美国人没有差别。这提示，亚洲人的膳食中含有抗癌的活性成分，其可以拓宽化学防癌指数，显著降低亚洲人的癌症发病率。进一步调查发现，在亚洲人的传统膳食中含有较多的槲皮素等多酚类物质，可以有效地预防及控制前列腺癌的发生。肿瘤缺氧被认为是导致临床上化疗失败及耐药的重要原因之一。KimHS等【12】发现，在含氧量较低的条件下，槲皮素可以显著地的诱导人结肠癌HCTll6细胞调亡。缺氧诱导因子(HIF—1)在基

6、因水平上直接调控血管内皮生长因子(VEGF)的表达，并促进肿瘤生长。与常氧条件相比，缺氧条件下槲皮素可以显著地降低HIF．1的活性及蛋白激酶(AMPK)的2第一章前言活性，诱导细胞凋亡。JiaJ等【13．141研究显示，槲皮素诱导白血病HL一60细胞凋亡呈剂量依赖性。进一步研究证实，高浓度槲皮素(75．1OOmmol·L-1)通过组蛋白的高乙酰化导致细胞周期的停滞与细胞凋亡。因此，槲皮素能否作为新型的MEK-ERK传导通路和组蛋白去乙酰化酶(HDACs)抑制剂有待进一步研究。1．1．2抗氧化活性槲皮素是一种优秀的天然抗氧化剂，具有较强的清除

7、自由基及螯合过渡金属离子的能力。能够有效地清除超氧负离子，单线态氧，羟自由基等活性氧，预防自由基诱导产生的脂质过氧化，从而预防人体内的氧化性应激和DNA氧化损害等[41。为了评价槲皮素的抗氧化能力，文献将槲皮素与传统的抗氧化剂维生素C、维生素E做了对比性试验。HeoILl等【l5J研究了槲皮素和维生素C对H202处理的PCI2细胞的保护作用，发现细胞存活率明显提高，槲皮素的作用优于维生素C；进一步研究显示，槲皮素较维生素C可以更有效地减少氧化应激诱导的神经元细胞膜的损伤，降低神经退行性疾病如阿尔茨海默氏病的风险。Terao等【161发现，与

8、维生素E相比，槲皮素能够更有效地攻击细胞膜磷脂双分子层的水溶性氧自由基。Kaneko等【l。7l研究了维生素E和类黄酮类物质对亚油酸过氧化物诱导的细胞毒性的抑制作用，发现槲皮素的