槲皮素酰胺类衍生物的合成与生物活性研究

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1、Athesis(dissertation)submittedtoZhengzhouUniversityforthedegreeofMasterStudyontheSynthesisandBiologicalActivityofQuercetinAmideDerivativesByWentaoQuSupervisor：Prof．GuangyuZhaiMedicinalChemistryCollegeofPharmaceuticalScienceMay,2013学位论文原创性声明本人郑重声明：所呈交的

2、学位论文，是本人在导师的指导下，独立进行研究所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的科研成果。对本文的研究作出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本声明的法律责任由本人承担。学位论文作者：日期：2013年05月20日学位论文使用授权声明本人在导师指导下完成的论文及相关的职务作品，知识产权归属郑卅I大学。根据郑州大学有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留或向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅；本人授权郑州

3、大学可以将本学位论文的全部或部分编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或者其他复制手段保存论文和汇编本学位论文。本人离校后发表、使用学位论文或与该学位论文直接相关的学术论文或成果时，第一署名单位仍然为郑州大学。保密论文在解密后应遵守此规定。学位论文作者：日期：2013年05月20日摘要槲皮素是一种具有多种生物学活性的黄酮类化合物，广泛分布于日常食用的蔬菜、水果、中草药及饮料中。具有抗肿瘤、抗氧化、抗感染、保护心血管等多种药理活性。槲皮素是天然的抗氧化剂与自由基清除剂，具有较好的癌症化学预防与治

4、疗作用，同时还是重要的金属离子螯合剂。然而，由于槲皮素自身分子结构及易被代谢等因素的影响，导致槲皮素的生物利用度较低，进一步限制了其体内药理活性的研究及I临床应用。为此，利用化学方法，对槲皮素进行结构修饰，以期得到生物利用度改善的新型槲皮素前药，以促进槲皮素的应用研究。黄酮类化合物的构效关系研究显示，槲皮素的两个结构部分对其抗氧化活性起着关键作用：(1)B环的儿茶酚羟基(3’．OH、4'-OH)；(2)C环2，3位的双键与4位的羰基形成共轭体系。如果对槲皮素B环的3’或4'-OH进行修饰，或将会导

5、致槲皮素抗氧化活性的降低。A环的5-OH易与C环的4羰基形成分子内氢键，所以相对较不活泼。基于槲皮素的构效关系及课题组的前期工作，本课题选择修饰槲皮素的3-OH。本文以廉价的芦丁为原料，经苄基选择性保护、Williamson成醚反应、DCC缩合反应、催化加氢等步骤，合成了27个槲皮素酰胺类衍生物，均未见文献报道，其结构均经1HNMR、13CNMR确证。采用DPPH法测定了27种槲皮素酰胺类衍生物对自由基的清除能力，初步评价了目标化合物的抗氧化活性，并证实了3-OH不是槲皮素抗氧化活性所必需的基团。

6、采用MTT法考察了27种槲皮素酰胺类衍生物对人食管鳞癌细胞EC109、人食管鳞癌细胞EC9706、人胃癌细胞SGC7901及小鼠黑色素瘤细胞B16．F10的增殖抑制作用。结果显示，通过化学方法对槲皮素进行结构修饰后，其体外抗肿瘤活性显著增强。其中，化合物7．18对ECl09的抑制作用(ICso=10．25“mol／L)明显优于母药槲皮素(ICso=31．884pmol／L)和5-FU(ICso=41．738pmol／L)，是一个很有潜力的新型抗肿瘤候选化合物。关键词：槲皮素；衍生物；合成；抗氧化；

7、抗肿瘤AbstractAbstractQuereetin，amemberofthebioactiveflavonoidsfamily，iswidelydistributedinthedailyconsumptionfoods，vegetables，fruits，herbsandbeverage．Quercetinhasavarietyofpharmacologicalactivities，suchasanticancer，antioxidant，antimicrobialandcardiovasc

8、ularprotect．Quercetinisanaturalantioxidant,freeradicalscavenger，metalionchelatingagent，whichhasallexcellenteffectoncancerchemopreventionandtreatment．Hsowever,thebioavailabilityofquercetinispoorduetoitsmolecularstructure，easytobemetabolizedando