-roscovitine衍生物的设计、合成与生物活性评价

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1、AdissertationsubmittedtoZhengzhouUniversityforthedegreeofMasterDesign，SynthesisandBiologicalActivityEvaluationof(R)-roscovitineDerivativesByAixingLi—Supervisor：Prof．ChunliWuMedicinalChemistrySchoolofPharmaceutiealScienceMay,2013原创性声明本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进行研究所

2、取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的科研成果。对本文的研究作出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本声明的法律责任由本人承担。学位论文作者：日期：年月日学位论文使用授权声明本人在导师指导下完成的论文及相关的职务作品，知识产权归属郑州大学。根据郑州大学有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留或向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅；本人授权郑州大学可以将本学位论文的全部或部分编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或者其他复制手段保存论

3、文和汇编本学位论文。本人离校后发表、使用学位论文或与该学位论文直接相关的学术论文或成果时，第一署名单位仍然为郑州大学。保密论文在解密后应遵守此规定。学位论文作者：日期：年月日摘要恶性肿瘤严重危害人类健康，是世界范围内引起死亡的主要原因之一，其发病率位列疾病死亡率的第二位。我国每年新增病例312万(美国166万)，即全国每分钟有6人被诊断为癌症，每年癌症死亡人数270万(美国58万)。全世界癌症死亡人数预计将继续上升，到2030年将超过1100万。在一些贫困国家，由癌症导致的死亡人数已经超过了死于结核病、疟疾和艾滋病的人数总量。因

4、此，世界卫生组织预测癌症将是21世纪的人类的“头号杀手：目前，临床上对恶性肿瘤的治疗方法主要可分为三大类：外科手术切除、使用药物的化学治疗(化疗)和局部放射治疗(放疗)。目前，临床治疗中使用的化疗药物有代谢抑制剂、烷化剂、植物生物碱等抗癌剂、免疫促进剂、抗生素、免疫调节剂等，但是这些药物治疗不是很成熟，普遍存在毒副作用大、易产生耐药性等缺点。随着蛋白质学、分子生物学和计算机学的发展，掌握恶性肿瘤的发病原因及发生、发展的分子机制，寻找抗肿瘤谱广、疗效好、毒副作用低、高选择性的新颖抗肿瘤药物，一直是医学领域研究的重大任务之一。本论文

5、选择已经入临床II期研究的具有口服生物利用度、第一个选择性的CDK抑制剂(R)．roscovitine为先导物，根据CDK2的三维晶体结构及与(R)-roscovitine的相互作用结构分析，改变限)．roseovitine与CDK2结合的疏水性特异性表面区(6位点)、Phe80口袋(9位点)、核糖／磷酸结合区(2位点)等，设计、合成三个系列共计43个(】R)．roscovitinc衍生物。目标化合物均经结构确证，经文献检索工具证实，所合成的目标化合物均为新型化合物，未见文献报道。并将目标化合物分别配成浓度为10llM和20ll

6、M两个浓度梯度，用细胞计数试剂盒(CCKS)法测定对肝癌HepG2细胞株的生长抑制率，进而确定其生物活性的构效关系，寻找具有高效低毒的抗肿瘤化合物。初步药理实验表明，在化合物浓度为20rtM时，6b、9c、9d、12a、12b、12e、12h、12i、121对肝癌HepG2细胞株的生长抑制率好于先导化合物(R)-roscovitine。在9位取代的系列化合物中，乙基取代的化合物(6b)的抗肿瘤活性·I摘要最好，其抑制率为69．28％，随着碳原子的增加，活性迅速下降。6位取代的系列化合物中，3．氟苄基取代的化合物(12b)活性最好

7、，其抑制率为75．80％。其构效关系表明，此处为3．氟苄基取代时的活性好于4．异丙基苯基取代、4．甲氧基苯基、噻吩甲基和呋喃甲基的取代；苄基上3位取代时的活性好于2位、4位、3，5一位取代的活性，苄基上是氟原子取代时的活性好于氯原子、甲氧基、三氟甲基取代时的活性。2位取代的系列化合物中，化合物12a、12b、12e、12h、12i、121活性较好，其抑制率分别为60．04％、63．67％、65．80％、69．23％、75．56％、59．74％。其构效关系表明，增加嘌呤2位上取代基团的羟基数目可增强其对肿瘤细胞的抑制率；增加嘌呤2

8、位上非极性基团降低其对肿瘤细胞的抑制率；增加羟基与氨基之间的碳原子个数时，其活性降低；将末端的羟基替换为氨基(12o)或羟基酯化(13)时其活性降低。关键词：合成(R)-roscovitineCDK抑制剂抗肿瘤抑制率AbstractCancerconstitut