索拉非尼联合经皮肝动脉化疗栓塞及射频消融治疗大于5cm中晚期肝细胞癌程序化方案的探索性研究

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1、南方医科大学2010级硕士学位论文索拉非尼联合经皮肝动脉化疗栓塞及射频消融治疗大于5cm中晚期肝细胞癌程序化方案的探索性研究TripleStrategiesofSorafenibcombinedwithchemoembolizationandradiofrequencyablationforlarge，unresectablehepatocellularcarcinomas：apilotstudy课题来源：广东省科技计划项目《广东地区中晚期肝癌介入治疗回顾性分析与创新性研究》子课题学位申请人导师姓名专业名称培养类型培养层次所在学院

2、梁恒毅陆骊工内科学lI当床专业型硕士研究生南方医科大学研究生学院2013年03月18日广州硕士学位论文索拉非尼联合经皮肝动脉化疗栓塞及射频消融治疗大于5cm中晚期肝细胞癌程序化方案的探索性研究硕士研究生：梁恒毅指导教师：陆骊工摘要研究背景与目的肝癌是全球第5大常见肿瘤，位居肿瘤死亡原因的第2位。由于乙型肝炎的流行，肝癌在中国的发病率很高，每年肝癌新增人数及死亡人数约占全球统计量的一半。原发性肝细胞癌(HCC)是最常见的肝癌组织学类型，占肝癌总病例数的70％～85％(下文中的“肝癌”均指“肝细胞癌”)。手术被认为是肝癌的可治愈性手段

3、，但由于肝癌的发病隐匿，约80％的患者诊断时已处于中晚期，仅有约20％的患者在诊断时可行根治性的手术切除。按照巴萨罗那分期系统(BCLC)，不能手术切除的中晚期肝癌患者(BCLCB期及C期)主要的治疗手段为局部介入治疗，如经皮肝动脉化疗栓塞(TACE)，以及全身系统治疗，如口服索拉非尼(Sorafenib)。由于肝癌是异质性很高的肿瘤，单一治疗方式往往效果有限，单纯TACE往往难以确保栓塞完全，特别是对于直径大于5cm的肝癌。对于大于5cm的肝癌，有研究表明，TACE联合射频消融(RFA)能取得较单一方式更好的疗效：联合TACE治

4、疗5em肝癌的疗效与单纯射频消融治疗3cm肝癌的疗效相当。但是，TACE联合射频消融也是属于局部治疗，对于伴有微血管侵犯或门脉侵犯的肝癌仍不能有效的预防术后的复发；且局部治疗术后造成的缺氧环境，诱导血管内皮生长因子(VEGF)的产生增加，促进新生血管的形成，导致介入术后的转移复发。而索拉非尼是种多激酶抑制剂，为全中文摘要身系统给药，在诱导肿瘤细胞本身凋亡的同时，可抑制血管内皮生长因子受体(VEGFR)以及血小板衍生生长因子受体(PDGFR)等，阻碍VEGF的功能发挥，抑制肿瘤新生血管的形成，在原理上能与局部介入治疗起到疗效互补的作

5、用。在局部治疗联合全身治疗的研究中，经皮肝动脉化疗栓塞联合索拉非尼的II期临床研究(START研究)初步显示了良好的安全性及疗效，但目前尚无索拉非尼、经皮肝动脉化疗栓塞及射频消融三种方式联合治疗中晚期肝癌的研究报道，且三种方式联合尚无统一规范的具体实施方案。鉴于三种方式联合对于肝功能的影响，联合治疗方案的安全性、适用性尚待验证。目前对于索拉非尼联合局部介入治疗的流程方案探讨，主要集中在是否应该在局部介入治疗前就该给药索拉非尼的问题上，因为考虑到索拉非尼发挥最佳抗肿瘤及抗新生血管生成效应需要一定时间，且射频消融术前口服索拉非尼可以减

6、少术中的热流失增强局部疗效等。本研究基于上述研究背景，拟初步研究应用不同方案行索拉非尼联合经皮肝动脉化疗栓塞及射频消融(局部介入术前开始应用索拉非尼以及局部介入术后开始应用索拉非尼)治疗中晚期>5cm肝癌的适用性、安全性，并初步观察其疗效，为今后的多中心大规模的I临床研究提供证据支持。方法本研究为单中心前瞻性随机对照临床实验。从2008年11月开始入组同意进行索拉非尼联合经皮肝动脉化疗栓塞及射频消融治疗，并符合入排标准的不能手术切除的中晚期肝细胞癌患者(BCI。CB或C期；Child—pughA或B级；最大肿瘤直径>5cm；最多病

7、灶数目≤3个)。将筛选的入组患者随机分成2组，分别接受不同流程的索拉非尼联合经皮肝动脉化疗栓塞及射频消融方案治疗：A组为先行经皮肝动脉化疗栓塞及射频消融，术后再联合索拉非尼治疗；B组为先口服索拉非尼卜2周，再行经皮肝动脉化疗栓寒及射频消融治疗。均采用间断法口服索拉非尼，即在行局部介入治疗期间暂停应用，术后根据肝功能情况及忠者一般情况等选择继续口服或减量或停药。治疗开始后行规律随访：住院治疗期间密切监测实验室各项指标变化，出院后每4周返院抽血复查；经皮肝动脉化疗栓塞联合射频消融术后4周行第1次影像学检查，以判断局部联合治疗的效果，之

8、后每8-12周规律返院复查，以决定是否行后续的经皮肝动脉1T硕士学位论文化疗栓塞或射频消融或二者联合治疗。所有患者随访至死亡或随访截止日期2013年2月21日，随访期间主要观察终点为安全性指标，应用国立癌症研究所的常见不良事件评价标准3．0版(NC