芍药汤调控结肠炎相关性结直肠癌上皮—间质转化的机制研究

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1、南方医科大学2009级博士学位论文芍药汤调控结肠炎相关性结直肠癌上皮．间质转化的机制研究EffectofShaoyaoDecoctiononEpithelial—mesenchymalTransitioninColitis．AssociatedColorectalCancer课题来源：国家自然科学基金面上项目(81273621)学位申请人张丽华导师姓名吕志平教授专业名称中西医结合临床培养类型学术型培养层次博士研究生所在学院中医药学院2013年3月26日广州博士学位论文芍药汤调控结肠炎相关性结直肠癌上皮．间质转化的机制研

2、究博士研究生：张丽华指导教师：吕志平摘要【研究背景和目的】结直肠癌(colorectalcancer，CRC)是世界上发病仅次于肺癌和乳腺癌的第三大高发恶性肿瘤，根据世界卫生组织国际癌症研究机构(InternationalAgencyforResearchonCancer，IARC)公布的资料，2002年全球结直肠癌新病例占全部癌症的9．4％。每年大约850，000人发病，500，000人死亡，死亡病例超过发病数的一半以上，结直肠癌已成为高发病率和高致死率的消化道恶性肿瘤之一，严重威胁人类健康。近年来，随着工业化进程，

3、居民饮食结构、生活习惯的改变以及人口老龄化加速，我国结直肠癌发病率和死亡率亦呈逐年上升态势，2005年我国结直肠癌发病数和死亡数分别达172，000和99，000，已超过美国，给人民健康和社会生产力的发展造成了沉重的负担。目前，手术切除病灶是结直肠癌治疗的首选，但术后由于微小肿瘤灶或循环CRC细胞(circulatingtumorcells，CTCs)的存在，肿瘤复发、浸润和远处转移等恶性生物学行为，是导致结直肠癌患者死亡的主要原因。据统计，90％的恶性肿瘤患者死于肿瘤的转移、复发，而常规的手术治疗、化疗、放疗难以对其

4、进行有效逆转，50％～70％左右的结直肠癌患者术后出现复发或转移，其中绝大多数患者失去再治愈的机会，中位生存期只有大约24个月。如何有效地早期检测和靶点治疗肿瘤的侵袭转移，寻找新的肿瘤标志物以便及早诊断和进行个体化治疗，是降低癌症恶性行为的关键。因此，研究结直肠癌的转移、复发机制及其防治方法具有重要意义。目前，溃疡性结肠炎(ulcerativecolitiS，UC)、家族性腺瘤性息肉病及遗传性非息肉病性结直肠癌(Lynch综合征)被认为是结直肠癌发病的三大独立高危因素。在上述三大高危因素中，由于溃疡性结肠炎发展至溃疡性

5、结肠炎相摘要关性结直肠癌(ulcerativecolitis—associatedcolorectalcancer，ucCRC)是一个“炎症一不典型增生一癌变”的稽延事件，这就为预防干预措施提供了有利的机遇，因此，国内外对于溃疡性结肠炎及溃疡性结肠炎相关性结直肠癌的发病与防治机制的研究更为广泛且深入。与许多肿瘤的发生、发展都伴有慢性炎症的发展过程一样，在结直肠癌中，结肠炎症与炎症相关性结直肠癌(colitis—associatedcolorectalcancer，caCRC)的发生、发展密切相关。溃疡性结肠炎又称非特异

6、性溃疡性结肠炎，和克罗恩氏病(Crohn’Sdisease，CD)同属于炎症性肠病(inflammatoryboweldisease，IBD)，是非可控性的结肠炎症。ucCRC是uC严重并发症之一，虽然只占所有结直肠癌发病率的1％～4％左右，但却占UC患者死亡例数的10％---15％。结直肠癌的发生与UC患者炎症的病变范围、病程等因素呈正相关。Eaden等的一项荟萃分析显示病程10年、20年和30年的UC患者癌变风险分别为2％，8％和18％，比一般人群高2．6"--5．4倍，病程超过10年及广泛性或全结肠炎患者癌变危险

7、性最高。与散发性结直肠癌(sporadiccolorectalcancer，sCRC)相比，ucCRC发病年龄更年轻，平均年龄为43．2岁，且“炎症一不典型增生一癌变”过程比一般人群“腺瘤一腺癌”进展更为迅速，平均病程为16．3年。与sCRC不同，ucCRC可表现为多病灶，并且全结肠粘膜均有高度恶变危险，从平坦型病变或非息肉状不典型增生进展为浸润性癌的概率更高。因此，uc和ucCRC已引起临床工作者及科研人员的高度重视。溃疡性结肠炎相关性结直肠癌与传统意义上的结直肠癌相似，其发病为一涉及多基因、多通路、多事件的复杂过程

8、。而与经典结直肠癌的“腺瘤一腺癌”序列不同，溃疡性结肠炎发展至结直肠癌经历了“炎症一不典型增生一癌症”的序列演进。鉴于ucCRC的发生与UC患者炎症的病变范围、病程等因素呈正相关，炎症在肿瘤的启动、促进与进展中发挥重要作用，目前对溃疡性结肠炎及其相关性结直肠癌发病机制的研究集中在从全基因组转录水平与蛋白表达水平两个层面全面、深入地