mir-200a和上皮-间质转化在结直肠癌中的研究

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1、南方医科大学2009级硕士学位论文miR．200a和上皮．间质转化在结直肠癌中的研究StudiesofmiR--200aandepithelial·—mesenchymaltransitionin课题来源：colorectalcarcinoma专业名学位申请指导教称病理学与病理生理学人吴共发师韩慧霞教授答辩委员会主席答辩委员会成员丁彦青教授张雅洁教授钟雪云教授李学农教授邓永键副教授论文评阅人钟雪云教授李学农教授2012年5月25日广州硕士学位论文miR．200a和上皮．间质转化在结直肠癌中的研究硕士研究生：吴共发指导教师：韩慧霞教授摘要研究背景：结直肠癌是我国最常见的恶

2、性肿瘤之一，由于早期发现和治疗方法的进步，结直肠癌的死亡率在过去三十年有一定程度下降，但随着人们生活水平的提高以及生活方式的改变，近年来我国的结直肠癌发病率却有所上升。侵袭转移是结直肠癌治疗失败导致患者死亡的最主要原因。因此，探讨与结直肠癌侵袭转移密切相关的因素势在必行。恶性肿瘤的发生和发展是一个多因素、多步骤的复杂生物学行为过程。对恶性肿瘤发生、发展、浸润及转移机制和寻求新的特效治疗方法与手段一直是研究热点。近年来微小RNA(microRNA，miRNA)逐渐被研究者重视，成为肿瘤研究的热点。miRNA是真核生物细胞中一类长度约为18．24核苷酸的内源性非编码小分子R

3、NA。它由DNA转录产生，但并不翻译蛋白质，而是在蛋白质合成中起调节其他基因的功能，是调控其他蛋白质编码基因的基因。miRNA通过与靶基因mRNA的37．非编码区(37．untranslatedregion，3’-UTR)以完全或不完全互补配对的方式结合，降解或者抑制靶基因mRNA。miRNA与基因之间的作用是错综复杂的，一个miRNA可调控多个基因的mRNAs，一个基因的mRNAs也可由多个miRNAs调控，此外，基因也可参与对miRNAs的调控。miR．200家族是近年来研究的热点，miR．200a作为miR一200家族(包括摘要miR．200a,miR一200b，

4、miR．200c，miR．114，miR．429)的一员在多种肿瘤中表达下调，主要通过调控上皮．间质转化(epithelial．mesenchymaltransition，EMT)过程，对肿瘤的侵袭转移起到关键作用。肿瘤细胞EMT的发生包括诸多因素，主要有转录因子表达上调以及各种信号通路激活。大量研究表明AKT和ERK信号通路的激活在结直肠癌EMT的发生中起到重要作用，另外有报道称在人肝癌细胞系和人胰腺癌细胞系中miR．200a能通过其靶基因调控AKT信号通路活性，但在人结直肠癌中miR一200a、EMT和AKT／ERK信号通路三者间的关系尚未见相关报道。在大多数肿瘤的

5、发生和发展过程中，miR．200a充当抑癌基因的功能。miR．200a在结直肠癌的表达情况各报道不尽一致，有研究显示miR．200a在结直肠癌中表达下调，但也有研究称miR一200a在结直肠癌的表达是上调的，对于miR．200a在结直肠癌中的生物学作用及机制少见报道。本研究组前期研究显示miR．200a在结直肠癌组织和细胞中表达是下调的，并且miR．200a与结直肠癌组织分化和侵袭转移潜能相关，在此基础上，本研究通过在三种人结直肠癌细胞系中上调或下调miR-200a的表达观察其对结直肠癌细胞生物学行为的影响，并检测EMT相关标志物及AKT／ERK信号通路相关蛋白变化，探

6、讨结直肠癌中miR．200a与EMT的关系及相关调节机制。EMT最初在胚胎发育过程中如原肠胚形成、肾器官发育及神经嵴形成中被描述。随着EMT在肿瘤侵袭转移中的作用被广泛研究，普遍认为发生EMT的肿瘤侵袭和转移能力更强，能够发生侵袭转移的癌细胞EMT特征往往较明显。然而，从非侵袭性肿瘤到侵袭性肿瘤是否真正存在EMT仍然存在争议。一个最主要的质疑观点就是原发性肿瘤与其转移性肿瘤具有组织病理学相似性。有研究称EMT细胞和非EMT细胞共同协作完成远处转移过程，EMT细胞负责降解细胞周围基质，为非EMT细胞的侵袭、转移开路，最终能在远处部位定植的是非EMT细胞而不是EMT细胞。甚

7、至有学者质疑肿瘤发生EMT的真实性。为了解释这些疑点，在转移部位的间质．上皮转化(mesenchymal．epithelialtransition，MET)作为一个假设在转移性肿瘤形成过程中被提了出来。根据这个假设，发生EMT的细胞改变其黏附性及激活蛋白质分解而具备移动性，允许它们离开原II硕士学位论文发肿瘤，在远处部位建立继发肿瘤。在远处部位定植过程中，一个逆转的过程一MET发生了，转移性肿瘤重新获得了上皮表型。MET的假设可以很好地解释原发性肿瘤与其转移性肿瘤为何具有组织病理学相似性。但是，对肿瘤转移过程MET的发生至今仍然缺乏直接实