Rnux2对肿瘤细胞上皮间质转化调控机制研究

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1、分类号：R737．9密级：学位类别：科学学位圈专业学位口硕士学位论文MASTER’SDISSERTATION学校代码：1062学号：2010602495学科门类：医学论文题目：Runx2对肿瘤细胞上皮间质转化调控机制研究TITLETheregulationmechanismofRunx2inEpithelial·-Mesenchymal-·Transitionintumorcell一级学科：临床医学二级学科：肿瘤学论文作者：耿文文指导教师：曹旭晨教授导师组成员：张斌副主任医师天津医科大学研究生院二。一三年五月学位论文原创性声明本人

2、郑重声明：所呈交的论文是我个人在导师指导下独立进行研究工作取得的研究成果。除了文中特别加以标注引用的内容和致谢的地方外，论文中不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的研究成果，与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示了谢意。学位论文作者签名：秘日期：≯7梦F≤月如日学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解天津医科大学有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，并采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编以供查阅和借阅。同意学校向国家有关部门或机构送

3、交论文，并编入有关数据库。保密口，在——年解密后适用本授权书。本论文属于不保密团。(请在相对应的方框内打“√”)学位论文作者签名：犟垒垒一日期：弘Ib年(月口日导师签名：二召挚煎醒一日期：pB年r月v日天津医科大学硕士学位论文中又捅要在正常发育和一系列病理条件下(主要是纤维化和肿瘤转移及侵袭)，上皮细胞发生一种上皮表型向间质表型的转化称为EMT。在这个过程中，上皮细胞失去上皮特性，I：l-,女n极性和细胞间联接，从而获得迁移能力，使其脱离上皮细胞群落从而侵入周围组织，甚至远隔部位。因此，EMT被认为是肿瘤发展转移过程中重要的一步。

4、TGF．B信号通路的激活在EMT过程中具有重要的作用，而Runx2是TGF．D通路中重要的组成部分，并且在肿瘤的转移过程中发挥着重要的作用。Runx2是PEBP2／CBF转录因子家族的成员，可以调节MMPs、OPN和BSP等肿瘤转移相关蛋白的表达。在肺癌、乳腺癌等肿瘤中，Runx2表达明显上调，并且其异常表达与细胞的转化和肿瘤的进展密切相关。研究表明，Runx2与恶性肿瘤中活化的通路(P13K／AKT．MAP舳RK和TGF．13．Smad通路)有着密切的关系，而这些通路的激活又是启动恶性肿瘤转移的关键步骤。本论文主要讨论TGF一1

5、3诱导的EMT以及Runx2在其中可能发挥的作用，并阐述信号传导及转录调节机制。本文首先通过免疫组化技术研究Runx2表达水平与肿瘤患者临床．病理参数与预后的相关性，发现Runx2的表达与肿瘤患者的预后成负相关。我们进一步通过体外实验研究Runx2的具体作用机制，利用TGF．131诱导肿瘤细胞A549发生上皮间质转化，确定最适合的诱导浓度为5ng／ml，最佳诱导时间为72h。通过利用RNA干扰及转染技术沉默Runx2表达，研究其对肿瘤细胞EMT关键指标的影响，证明了Runx2在肿瘤细胞EMT过程中发挥了必要的作用。针对Runx2的

6、作用机制，我们研究了TGF．131刺激过程中Smad2／3、Smadl／5／8，P13K／AKT和MAPK／ERK通路对Runx2表达的调控，发现TGF．131通过磷酸化Runx2使其发生核转位，Runx2与Smad2组成共调节复合体进入细胞核发挥转录调节作用。综上所述，Runx2的表达影响肿瘤患者的预后，在细胞学实验中，Runx2通过组成转录共调节复合物进入细胞核调节EMT相关基因的表达，促进肿瘤细胞EMT过程，而EMT又与肿瘤的早期转移和侵袭相关，因此，Runx2有可能可以作为肿瘤治疗的靶点抑制肿瘤早期转移。关键词：上皮问质转

7、化肿瘤TGF．13Runx2天津医科大学硕士学位论文AbstractDuringdevelopmentandinthecontextofpathologicalconditions，prominentlyinfibrosisandininvasionandmetastasisofcarcinomas，epithelialcellsundergoaprocesscalledepithelialtomesenchymaltransition(EMT)．Inthisprocess，thecellslosetheirepithelialc

8、haracteristics，includingtheirpolarityandspecializedcell-cellcontacts，andacquireamigratorybehavior,allowingthemtomoveawayfrom