他达拉非治疗肺动脉高压研究现况

《他达拉非治疗肺动脉高压研究现况》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在教育资源-天天文库。

1、万方数据·1278·他达拉非治疗肺动脉高压研究现况徐波1，宋宁2，蒋国印1，付春玲2(1．石家庄市公安消防支队卫生所。河北石家庄05000012．河北医科大学第二医院呼吸内科。河北石家庄050000)关键词：高血压，肺性；他达拉非；研究进展中图分类号：R544．16文献标识码；A文章编号：i004—583X(2011)14-1278-05肺动脉高压(pulmonaryhypenension，PH)是一种血流动力学和病理生理状态，临床以平均肺动脉压(meanpulmonaryarterialpressure，PAP)增高为特征。PH可继发于多种疾病，也可为病因不明的特一发性PH[1]

2、。其确切的发病率和患病率尚未可知，但并不少见，绝大多数患者疗效不满意，预后险恶[2]。目前选择性降低PAP的药物包括前列腺素、内皮素受体拮抗剂、磷酸二酯酶(phosphodiesterase，PDE)5抑制剂【1]。他达拉非(Tadalafil)是一种长效PDE5抑制剂，由美国礼来公司研发，最初用于治疗男性勃起功能障碍，商品名为Cialis，治疗剂量为10mg或20mg，每日1次口服[3]。2009年5月22日他达拉非被美国食品和药物管理局(FDA)批准用于治疗世界卫生组织(WH0)临床分类为1类的PH，即动脉性肺动脉高压(pulmonaryarterialhypertension

3、，PAH)[．]，同年10月22日他达拉非获准在欧洲用于治疗WHO功能分级为Ⅱ级和Ⅲ级的PAH，目的在于改善运动耐力[5]。他达拉非治疗PAH的商品名为Adcirca，推荐剂量40mg，每日1次口服。由于他达拉非半衰期长使之能够每日1次给药，并具有良好的耐受性[3]，同时其价格优势可能使其在治疗PH方面较第一代PDE5抑制剂西地那非具有更为广阔的前景。现对他达拉非治疗PH的研究状况综述如下。l他达拉非简介他达拉非的分子式为c2zH，。N。o。，相对分子质量为389．41。它是一种晶状固体，不溶于水，极微溶于乙醇，桔黄色，膜衣片，杏仁形，片剂，用于口服，每片含他达拉非20mg及其他非

4、活性物质[6]。1．1药理作用机制他达拉非是一种强效选择性PDE5抑制剂，特异性降解细胞内环磷酸鸟苷基金项目：河北省科技厅科技支撑计划(10276105D-50)通信作者：宋宁．Emaillguanwanjiang@yahoo．corn．cII(cGMP)。PH患者血管内皮细胞释放一氧化氮受损，肺血管平滑肌细胞内cGMP浓度减低，PDE5是肺血管系统内主要的PDE，他达拉非通过抑制PDE5增加细胞内cGMP含量从而松弛血管平滑肌，降低PAP。体外实验表明，他达拉非抑制PDE5的作用大于抑制PDEl、PDE2、PDE3、PDE4和PDE7的10000倍以上，约700倍于抑制PDE6，

5、>9000倍于抑制PDE8、PDE9和PDEl0，14倍于抑制PDEllAl，40倍于抑制PDElIA4，这决定了他达拉非降低PAP具有高度选择性，使其抑制心肌收缩等不良反应较小，但可能存在干扰视网膜光传导等不良反应[6呵]。1．2药代动力学口服他达拉非20mg或40mg每日1次，5天内达到稳态血药浓度。单剂口服后，约2～8小时(平均4小时)达到最大观测血药浓度。单剂口服后，他达拉非的绝对生物利用度尚未确定。他达拉非吸收的速度和程度不受进食与否影响，因此无需考虑是否与食物同服。平均表观分布容积为77L，提示他达拉非分布进入组织。在治疗浓度，他达拉非的血浆蛋白结合率为94％。他达拉非

6、主要在肝脏通过细胞色素P450同工酶CYP3A代谢为儿茶酚代谢物，儿茶酚代谢物经过广泛的甲基化和葡萄糖醛酸结合形成羟基甲苯和羟基甲苯葡萄糖苷酸结合物，后者是主要的循环代谢产物，体外实验表明，其在观测浓度不具有药理学活性。在健康志愿者，他达拉非40mg的平均口服清除率为3．4L／h，平均终末半衰期为15小时。在未同时接受波生坦治疗的PH患者，他达拉非的平均口服清除率为1．6L／h，平均终末半衰期为35小时。他达拉非主要是以代谢产物的形式排出体外，6l％通过粪便排除，36％通过尿液排除¨J。2他达拉非药效学研究2．1基础研究进展Sawamura等[83发现他达拉非10mg／kg，每日1

7、次口服共3周，能够防治野百合碱诱导的大鼠PAH，提高动脉血氧分压(PaO：)，将PAP维持在正常范围，减轻右心室肥厚，并剂量依赖性地改善生存率。在新生仔猪急性缺氧性肺动脉高万方数据压模型，口服他达拉非能够提高PaO：，降低肺泡动脉氧压差，降低肺血管阻力(PVR)并提高心排出量[9]。Serres等tlo]报道了1例他达拉非治疗病因不明的犬PAH。他达拉非能在24小时内改善病犬一般状况，并能在7天内使PAP下降最高达26emH20(1cmH20=0．098kPa)，同时