油酸通过内质网应激介导人近端小管上皮细胞凋亡和转分化的实验研究

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2、文由本人独立撰写，文责自负。研究生签名：堪赫导师签章：1覆菊礁步训弓年害月矽日目录中文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯1英文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯5英文缩写⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯9研究论文油酸通过内质网应激介导人近端小管上皮细胞凋亡和转分化的实验研究前言⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．100日IJ舌⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯。1材料与方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯··11结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯

3、⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯·20附图⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯22讨{仑⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯·34结论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯·36参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯··36综述内质网应激介导的细胞凋亡⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯··39致谢⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯··50个人简历⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯··51中文摘要油酸通过内质网应激介导人近端小管上皮细

4、胞凋亡和转分化的实验研究摘要目的：脂质在。肾脏细胞内沉积，是许多肾脏疾病的常见病理变化，脂质沉积造成细胞功能受损即所谓的“脂毒性(1ipotoxicity)”。在蛋白尿(proteinuria)肾病中，脂毒性在肾小管间质损伤过程中发挥重要作用，且与肾病预后相关。游离脂肪酸(freefattyacids，FFAs)，在血液中与白蛋白结合，通过肾小球滤过膜被近端小管重吸收，FFAs是蛋白尿性肾病小管损伤的一种重要介质。肝型脂肪酸结合蛋白(1iver．typefattyacidbindingprotein，L．FABP／FABP1)是脂肪酸结合蛋白(fattyacid．bindingprotein，

5、FABP)家族的成员之一，主要在人肝脏、小肠、肾脏及胰腺组织中表达，参与胞内脂肪酸的摄取、转运和代谢调节。在慢性肾脏疾病的研究中发现，尿中L．FABP水平与。肾小管间质损伤的严重程度密切相关，已证实当大量蛋白尿时，是FFAs而不是白蛋白引起肾小管损伤。但FFAs对肾小管损伤的具体机制尚不清楚。内质网(endoplasmicreticulum，ER)是蛋白质合成、折叠和转运的重要细胞器，是细胞应对各种应激进行信息整合的中心。ER为了适应正在改变的环境而形成了一个未折叠蛋白反应(unfoldedproteinresponse，UPR)的信号途径，通过增强内质网的降解功能使蛋白质生物合成减少，来减轻

6、内质网负担，维持细胞内稳态，增强细胞适应性，及时有效的逆转内质网应激(endoplasmicreticulumstress，ERS)，但持续或过强的LⅡ)R将最终导致细胞凋亡。FFAs可通过ERS引起胰岛B细胞和肝细胞凋亡；大量蛋白尿时白蛋白可引起肾小管上皮细胞ERS。但有关FFAs是否通过ERS导致肾脏固有细胞凋亡的研究尚不多见。L—FABP作为FFAs的一个转运体，并与其进行可逆性结合完成跨膜转运至内质网、线粒体等细胞器。我们推测过多的FFAs转运至内质网引起ERS及小管细胞凋亡和转分化。本文将试图通过对培养的人近端小管细胞系(瑚<一2cells)的研究，用人体血液含量最高的FFAs一油酸

7、(oleicacids，OA)，一种18碳单不饱和脂肪酸作为FFAs的代表，探讨FFAs中文摘要对肾小管损伤的机制。方法：人近端小管上皮细胞(瞰．2)购自中国科学院上海细胞所。用含有10％胎牛血清，2mmol／1一谷氨酰胺，100IU／ml青霉素和1001．tg／ml链霉素的DMEM—F12培养基培养细胞，用5％C02，37。C的培养箱常规培养。待HK．2达80％～90％融合后，用无血清培养基同步