晚期氧化蛋白产物通过内质网应激诱导肾小管上皮细胞肥大及转分化

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1、分类号密级ＵＤＣ编号讀础似难硕去学位论文晚巧氧化蛋白产物通过内质网应漱诱导巧小管上皮细胞化大及转分化ＡｄｖａｎｃｅｄＯｘｉｄａｔｉｏｎＰｒｏｔｅｉｎＰｒｏｄｕｃｔｓ虹加ｃｅＨｙｐｅｒｔｒｏｐｈｙａｎｄ－－ａｎｓ谢ｏｎＥｉ化ｄｍｌＴｏＭｅｓｅｎｃｈｍａＩＴｒｉｎＨｕｍａｎＰｒｏｘｉｍａｌＴｕｂｕｌａｒｐｙＣｅｌｌｓ化ｒｏｕｇｈＩｎｄｕｃｔｉｏｎｏｆＥｎｄｏｐｌａｓｍｉｃＲｅｔｉｃｕｌｕｍＳｔｒｅｓｓｈ巧导师巧名章俊专业名務内科学（巧巧）培养类型学术学位论义巧交日

2、期２０１５年３月２５曰南方医科大学２０１２级硕击学位论文晩期氧化蛋白产物通过内质网应激诱导賢小管上皮细胞肥大及转分化ＡｄｖａｎｃｅｄＯｘｉｄａｔｉｏｎＰｒｏｔｅｉｎＰｒｏｄｕｃｔｓＩｎｄｕｃｅＨｙｐｅｒｔｒｏｐｈｙａｎｄｅａ－－ＭｅｓｅｎｃｈＥｐｉｔｈｌｉｌＴｏｍａｌＴｒａｎｓｉｔｉｏｎｉｎＨｕｍａｎｙＰｒｏｘｉｍａｌＴｕｂｕｌａｒＣｅｌｌｓｔｈｒｏｕｈＩｎｄｕｃｔｉｏｎｏｆＥｎｄｏｌａｓｍｉｃｇｐＲｅｔｉｃｕｌｕｍＳｔｒｅｓｓ课题来源：国家自然科学基金广东省自然科学基金；广东省科；技计划项目；广州市科技

3、计划项目学位申请人ｂ阳导师姑之章俊专业違称内科学（肾病）培养类型学术学位培养层次硕去研究生所在学院第二临床医学院答辩委员会主席郑智华答辩委员会委Ｉ刘岩石晓峰秦曝光徐米清汤巧２０１５年３月２５日广州硕壬学位论文晩期氧化蛋白产物通过内扇网应激诱导督小管上皮细胞肥大及转分化硕±研究生：ｈ阳指导教师：章俊主任医师汤巧副主任医师摘要ｃｈｒｏｎ－ｉｃｋｉ（ＪｎｄｉｓｅａｓｅｓＣＫＤｅｎｄｓｔａｅ慢性肾脏病（巧，）可导致终末期肾病（ｇｏ一ｆｒｅｎａｌｄｉｓｅａｓｅＥＳ赃），

4、个非常严重的全球性公共卫生问题。现已知肾，是ＣＫＤ脏纤维化主要由肾小球硬化和肾间质纤维化构成，而肾间质纤维化是各种发展至终末期肾衰竭的主要病理基础和共同最后途径。近年来大量研究表明，肾功能的损害程度与肾小管间质病变的严重程度直接相关。由于肾小管间质体积大约占肾脏总体积的９０％，故肾小管上皮细胞肥大为肾脏肥大的主要原因之一。已知健存肾单位代偿性肥大是慢性肾功能衰竭进行性发展机制的重要机制一之，，代偿性肥大的肾小管上皮细胞出现高代谢氧耗増加、氧自由基生成增一多；同，肥，进步加重肾小管间质损伤时大的肾小管上皮细胞通过分泌细胞因子、化学趋化因子、血管

5、活性物质，表达粘附分子对肾细胞及单核／巨嘘细胞的増生，并可转分化为成纤维细胞，直接促进肾脏纤、分化、趋化起调节作用维化的发生和慢性肾衰竭的进行性恶化。而且既往研究显示巧期肾小管的适应。性肥大将逐渐发展至适应不良，并导致肾小管萎缩及肾间质纤维化综上可知，肾小管上皮细胞肥大与ＣＫＤ发病机制密切相关。越来越多的研究表明，肾脏固有细胞如系膜细胞、肾小管上皮细胞等在炎症、损伤、缺氧等条件下可发生间质转分化，即失去其本身固有的细胞表型，转化成为肌成纤维细胞，进而导致肾间质的纤维化。尽管目前对肾小管上皮细Ｉ摘要胞转分化如何影响肾间质纤维化和促肾小

6、管间质纤维化的细胞机制均存在争ｅ－－议ｉｔｈｅｌｉａｌｔｏｍｅｓｅｎｃｈｍａｌ，但许多研究表明肾小管上皮细胞间质转分化（ｐｙｔｒａｓｉｔｉｏｎＥＭＴ）可导ＥＭＴＣ陆，且，致肾间质纤维化在发病机理中始终起着重要的作用。因此，研究肾小管上皮细胞发生ＥＭＴ的机制，阻断ＥＭＴ的发生，对于干预ＣＫＤ的进展具有十分重要的意义。ａｄｖａｎｃｅｄｏｘｉｄａｔｉｏｎｒｏｔｅｉｎｒｏｄｕｃｔｓＯＰＰｓ晚期氧化蛋白产物（ｐｐ，Ａ）是由血清蛋白与含氯氧化物在氧化应激过程中生成的一类含双酪氨酸的蛋白交联ｔ－ｓ物ｋｏＳａｒｓａｔ６。ＣＫＤ患者体内早期即可检测到ＡＯ

7、ＰＰ，由Ｗｉ等于１９９年首次报导明显增高，并且ＡＯＰＰｓ的升高水平与肾功能损伤程度成正相关。此外，越来越多的证据也表明ＡＯＰＰｓ可促进ＣＫＤ的进展。已有研究报道ＡＯＰＰｓ可诱导肾脏足细胞调亡，肾小管上皮损伤，皆脏系膜细胞增生及分化。然而，尽管研究表明ＡＯＰＰ众多因素可诱导肾小管上皮细胞肥大及转分化，但ｓ是否可引起肾小管上皮细胞肥大及转分化目前尚不清楚。内质网巧ｎｄｏｐｌａｓｍｉｃＲｅｔｉｃｕｌｕｍ，ＥＲ）负责新生蛋白、分泌蛋白、膜相关蛋白的正确折叠和组装，是人体细胞主要的加工