内质网应激介导的细胞凋亡途径及新靶点药物

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1、内质网应激介导的细胞凋亡途径及新靶·综述·点药物翟丽1，杨月1，郭秀丽1．，刘新泳2(1．山东大学药学院新药药理研究所。济南250012；2．山东大学药学院药物化学研究所，济南250012)摘要：目的综述内质网应激介导的细胞凋亡信号转导途径，以及以各条途径中所涉及的关键酶为新靶点开发研制药物的进展情况。方法着重以近几年国外该领域有代表性的文献为依据，进行分析、归纳、总结。结果与结论Caspase，C／EBPhomologousprotein(CHOP)，Bcl-2，凋亡信号调节激酶(ASKI)等酶在内质网应激介导的细胞凋亡的信号转导途径中发挥着非常重要的作用，针

2、对这些酶所设计的抑制荆或激活荆，可以抑制或促进细胞的凋亡，从而达到治疗相关疾病的目的。关键词：内质网应激；细胞凋亡；C／EBPhomologousprotein(CHOP)；C-Jun氨苯末端激酶(JNK)；caspase一12中图分类号：R329．2文献标识码：A文章编号：1001—2494(2008)18—1361—04细胞凋亡又称程序性细胞死亡，广泛存在于多细胞生物的各种组织中。内质网应激(ERstress，ERS)启动的凋亡途径是近年才发现的一种新的凋亡途径。它通过激活未折叠蛋白反应⋯(unfoldedproteinresponse，UPR)以保护由EI

3、LS所引起的细胞损伤，恢复细胞功能，但是如果损伤太过严重，内环境稳定不能及时恢复，EILS则引起细胞凋亡，因此内质网应激与很多因素所致疾病的发生、发展密切相关，常见有神经系统变性疾病、糖尿病和病毒感染性疾病以及一些化学毒物中毒引起的疾病¨⋯。在凋亡程序的启动及执行过程中，Caspases蛋白酶家族，C／EBPhomologousprotein(CHOP)，Bcl-2家族以及凋亡信号调节激酶(ASKl)／C4un氨苯末端激酶(JNK)是目前证明细胞凋亡过程中起主要作用的生物大分子。以这些生物大分子作为靶点进行药物研究将为上述疾病的治疗开辟新的途径。笔者将重点介绍这

4、4条信号转导途径以及相关药物的研究情况。l内质网应激诱导的凋亡途径内质网应激引起内质网功能紊乱，包括内质网内未折叠蛋白或错误折叠蛋白的堆积等，其中由蛋白质堆积所引起的一系列后续反应称为未折叠蛋白反应(unfoldedproteinresponse，UPR)。UPR是由1个内质网分子伴侣GRP78／BIP(glucose-regulatedprotein78／bindingimmunoglohulinpro-tein)和3个ER应激感受蛋白所介导的，分别是PERK(PKR-likeERkinase)，ATF6(activatingtranscriptionfact

5、or6)和IRE一1(inositol-requiringengyil地1)。无ERS时，PERK、ATF6、IRE—1分别与分子伴侣GRP78／BIP结合处于无活性状态；ERS时，未折叠蛋白在内质网内堆积使GRF78／BIP从3种跨膜蛋白上解离，转而去结合未折叠蛋白。解离后的感受蛋白被活化并启动UPR，降低未折叠或错误折叠蛋白在内质网内的积累，恢复内质网的正常功能，是一个促生存响应。PERK、ATF6以及IRE-1信号不仅能够启动ERS的生存途径，严重或长时间的ERS损伤ER的功能时，这3个信号通路同样能够启动由EtIS所介导的凋亡信号通路，诱导细胞凋亡，以去

6、除受损伤的细胞。然而它们并不是直接引起细胞凋亡的，而是通过激活下游的凋亡信号分子，如CHOP／GADDl53、JNK、Caspase以及Bcl-2家族等”Jo1．1Caspases的激活Caspase．12定位于ER外膜，是介导EllS凋亡的关键分子，在死亡受体或线粒体凋亡途径中不被活化。Caspase一12缺陷鼠能抵抗EILS引起的凋亡而其他死亡刺激仍可发生凋亡。表明Caspase一12与ERS介导凋亡机制有关，而与非ERS介导的凋亡无关”J。正常生理情况下，Caspase-12与其他的caspases一样以无活性的酶原形式存在。Caspase一12酶原激活特

7、异地由内质网损伤引起，重组Caspase一12切割并激活Caspase-9酶原，活性Caspase·12需与另外内质网应激分子协同作用使Caspase-9激活，活化的Caspase-9裂解Caspase-3酶原等效应Caspase，效应Caspase切割多ADP聚合酶(PMuP)和多种其他细胞内的底物，最终导致细胞凋亡【6】。1．2转录因子GADDl53／CHOP的激活转录GADDl53／CHOP(growtharr瞄tandDNAMamage—indue—iblegene153或C／EBP—homologousprotein)是内质网应激特异的转录因子"]，属

8、C／EBP转录因子家族成