细胞凋亡与内质网应激机制

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1、药学与临床研究2010PharmaceuticalandClinicalResearchJun;18(3)细胞凋亡与内质网应激机制夏元平，王立花，樊燕蓉*南京理工大学化工学院生物工程系,南京210094摘要内质网应激介导的细胞凋亡是一种新的凋亡途径，不同于死亡受体信号途径和线粒体途径。短期的内质网应激有保护细胞的作用，但是长期的内质网应激将激活一些凋亡信号分子如CHOP、JNK、Caspase，而诱导细胞凋亡。关键词内质网应激；未折叠蛋白反应；细胞凋亡中图分类号Q251文献标志码A文章编号1673-7806（2010）03-291-04细胞凋亡是指为维持内环境稳定，由基因控制的细胞自着其庞大

2、的膜结构基础，在完成基本生理功能的同时，作为主的有序的死亡。细胞凋亡与细胞坏死不同，细胞凋亡不是信号传导的枢纽平台，可以通过特有的Caspase-12、CHOP一个被动的过程，而是主动过程，它涉及一系列基因的激活、（C/EBPhomologousprotein，C/EBP同源蛋白）、JNK（c-Jun表达以及调控等作用，它不是病理条件下、自体损伤的一种现amino-terminalkinase）等通路引起细胞凋亡。象，而是为更好的适应生存环境而主动争取的一种死亡过程。2内质网应激反应自1972年Kerr[1]第一次提出凋亡这一概念后，人们对细胞凋亡的研究越来越深入，对细胞凋亡的机理也有了崭新

3、的认识。当新合成的蛋白质N末端糖基化、二硫键形成以及蛋细胞凋亡与临床疾病的关系不仅阐明了一大类免疫疾病的发白质由内质网向高尔基体转运等过程受阻时，非折叠或错误病机制，而且由此可能促进疾病新疗法的出现，特别是细胞凋折叠的新合成的蛋白质在内质网中大量堆积，或者是Ca2+平亡与肿瘤及病毒感染之间的密切关系倍受人们重视。衡状态的打破，都会损伤内质网的正常生理功能，称为内质1网应激（endoplasmicreticulumstress，ERS）。细胞凋亡与内质网2.1未折叠蛋白反应细胞凋亡是生理性、主动的细胞死亡。细胞凋亡时细胞真核细胞中，分泌性蛋白质在内质网中修饰和转运到收缩变圆变小，失去微绒毛，与

4、邻近细胞脱离，胞浆浓缩，内目标位置。在内质网中，蛋白质折叠成原始的构象，经过修饰质网（endoplasmicreticulum，ER）扩张呈泡状并与细胞膜融最终成为具有活性的功能性蛋白质。只有正确折叠的蛋白质合，线粒体内的DNA不发生断裂，核仁裂解，进而细胞膜内才能分泌进入高尔基体，而错误或未折叠的蛋白质则留在内陷将细胞分割成多个细胞凋亡小体，最后凋亡小体被邻近组质网中继续完成蛋白质折叠过程，或进入内质网降解途径织识别、吞噬或自行脱落，离开生物体[2]。（ER-associateddegradation，ERAD），即被转运至细胞浆中，目前，细胞凋亡的通路主要有：死亡受体活化（外源性途通过泛

5、素-蛋白酶体系统降解。蛋白质的正确折叠需要内质径）、线粒体损伤途径（内源性途径）和内质网应激启动的凋网中的蛋白质分子参加。主要有3种伴侣蛋白：热休克蛋白亡途径。其中前两者是经典凋亡途径，内质网应激途径是近家族（HSP）的糖调节蛋白GRP78（immunoglobulinbinding年才发现的一种新的凋亡途径。protein/glucose-regulatedprotein78，BIP/GRP78），蛋白二硫内质网在细胞内分布广泛，是细胞内重要的细胞器，根化物异构酶家族中的巯基氧化还原酶，外源凝集素类的钙联据内质网膜上是否附着核糖体，将内质网分为粗面内质网和接蛋白/钙网织蛋白。这些伴侣蛋白参

6、与新蛋白的折叠、寡聚滑面内质网两种。内质网内膜面积占细胞所有膜结构的化、成熟等修饰过程[3]。50%，体积占细胞总体积的10%，具有非常重要的生理功能，内质网应激引起内质网功能紊乱，内质网内未折叠蛋白不仅是合成的蛋白质折叠和运输以及细胞内Ca2+储存的主或错误折叠蛋白的堆积等，其中由蛋白质堆积所引起蛋白质要场所，同时也是胆固醇、类固醇以及许多脂质合成的场所。合成减少、内质网降解功能增强等后续反应，称为未折叠蛋内质网巨大的膜结构在细胞内提供了一个宽广的分子组装、白反应（unfoldedproteinresponse，UPR）。反应平台，因而在多信号调控中起到关键作用。内质网凭借2.2未折叠蛋白

7、反应信号传导当内质网处于应激状态时，UPR可激活3种转录因子，作者简介夏元平，男，1987年生，硕士研究生引起未折叠的和错误折叠的蛋白在内质网内沉积降解。这3通讯作者樊燕蓉，副教授，硕士生导师，yr_fan@sina.com种转录因子分别为：IRE1/ERN1（inositolrequring1）、RERK/收稿日期2010-02-27修回日期2010-03-29291综述细胞凋亡与内质网应激机制PEK（PE